COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA CON UN FACTOR ACTIVO VIIA Y FIBRINOGENO.

Una composición farmacéutica que comprende factor VIIa funcional y fibrinógeno en un vehículo farmacéuticamente aceptable,

estando la composición libre de otros factores de coagulación de la sangre

Composiciones para el tratamiento de la hemorragia con un factor activo VIIa y fibrinógeno.

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a su uso para promover la hemostasia, hacer más lenta o detener el sangrado interno y/o externo en los sitios de la lesión de los vasos sanguíneos. Las composiciones contienen factor VIIa y fibrinógeno.

Antecedentes de la técnica

La hemorragia es la causa más común de mortalidad en individuos lesionados o en tratamiento, incluyendo aquellos que fallecen antes de que se les pueda atender, que mueren en los servicios de cuidados médicos de urgencias, v.g., en la sala de urgencias, o que mueren en la sala de operaciones (Holcomb JB, Pusateri AE, MacPhee MJ, Hess JR, New technologies in hemorrhage control. Current Opinion in Critical Care, 1997 Dec; 3:488-493; Holcomb JB, Pusateri AE, Harris RA, Reid TJ, Hess JR MacPhee MJ. Los vendajes selladores de fibrina deshidratada reducen la pérdida de sangre y mejoran la supervivencia en cerdos coagulopáticos hipotérmicos con lesión hepática grado V. J. Trauma, 1999 Aug; 46: 233-242). Las causas más comunes de fallecimiento entre individuos en cuidados intensivos críticos post-operatorios son aquellos que tienen relación con las secuelas de hemorragias mal controladas y shock. En un escenario prehospitalario, la mayoría de las hemorragias internas no es accesible para su intervención directa. En el escenario de un hospital, ciertos orígenes de la hemorragia no pueden controlarse inmediatamente ni siquiera con las mejores técnicas quirúrgicas, v.g., lesiones de hígado profundas con disrupción de la vena hepática, fracturas del anillo pélvico con hemorragia ósea directa, rasgadura del plexo venoso pélvico, etc.

La coagulación de la sangre es un complejo proceso que implica la formación de un coágulo preliminar a través de las plaquetas seguido de una cascada de eventos en los que participan diversos factores que conduce finalmente al reforzamiento del coágulo. Un paso crítico en este proceso es la producción de trombina, una enzima proteolítica. Dicha enzima participa en la agregación de plaquetas y en la activación de la segmentación de fibrinógeno en fibrina. La fibrina forma gran parte de la matriz de estabilización para el tapón de plaquetas. A través de esta cascada de varios pasos, varias proenzimas de coagulación de la sangre y procofactores que circulan en la sangre se convierten en secuencia o simultáneamente en sus formas activadas (designadas como caso inferior "a", v.g., factor VIIa). Las proenzimas son por lo general inactivas y se convierten a la forma activa a través de las enzimas proteolíticas presentes en la cascada. Dicha cascada implica dos vías de varias etapas por separado que conducen a la conversión de protrombina en trombina.

La primera vía es rápida y se la conoce como la vía extrínseca. Dicha vía implica la activación del factor de coagulación VII al factor VIIa (Jack Hirsh and Elizabeth A. Brain, Hemostasis and Thrombosis-A Conceptual Approach. (2ª ed. 1983)). El factor de coagulación VII circula por la sangre a una concentración de 0,5 µg/ml de plasma. La inmensa mayoría del factor VII en circulación está inactivo estando aproximadamente un 1% del factor VII en la forma activa.

La activación del factor VII en circulación requiere la exposición del factor VII a varios co-factores. El factor VIIa, la forma activa, tiene una escasa actividad enzimática hasta que forma complejo con el factor de tejido. La formación de complejo tiene lugar en sitios en los que el endotelio del vaso sanguíneo está dañado o en los que quedan expuestos los tejidos subyacentes, ricos en factor de tejido. Asimismo, la activación de las plaquetas expone al factor VIIa al factor del tejido que se almacena normalmente de manera interna en las plaquetas. Los glóbulos blancos de la sangre expresaran el factor de tejido como respuesta a los mediadores inflamatorios y, de esta forma, causarán la formación del complejo. Por lo tanto, aparentemente pueden circular grandes cantidades de factor VIIa con poco efecto, pero pueden activarse en alto grado en el sitio necesario a través de la formación del complejo con el factor de tejido.

El factor VIIa activado convierte el factor X en el factor Xa que a su vez convierte la protrombina en trombina en presencia de los cofactores factor V, iones de calcio y fosfolípido.

La segunda cascada de coagulación más lenta se denomina la vía intrínseca y también implica el factor VIIa. La vía intrínseca comprende una serie de reacciones que conducen a la activación de trombina a través de la activación del factor de Hageman (factor XII). Esto lleva a la activación del factor XI que a su vez tiene como resultado la activación del factor IX en presencia del fosfolípido. El factor IX (Ixa) activado, en presencia del factor VIII y el fosfolípido activa el factor X, que segmenta la protrombina en la forma activa, trombina. El factor VII se convierte en la forma activa o bien a través del factor Xa en presencia de calcio y fosfolípidos, o bien a través del factor II (trombina). En contraste con la vía extrínseca, que conduce a una coagulación rápida de la sangre en el punto de la lesión, la vía intrínseca refuerza el coágulo.

Se ha purificado y caracterizado el factor VII como una glucoproteína de cadena única de aproximadamente 47.000 Daltons. Se convierte a la forma activa por segmentación de la unión arginina-leucina que crea dos cadenas que se mantienen juntas a través de uniones de disulfuro (patente EE.UU. #5504067). El factor VIIa es más activo que el factor VII en 100 veces más. Las tentativas de usar factor VIIa aislado en individuos con episodios de sangrado severo han producido resultados positivos, v.g., menor pérdida de sangre en hasta un 50%. Asimismo, se ha administrado el factor VIIa recombinante a individuos con diversos trastornos de sangrado, v.g., anormalidades en la coagulación, con resultados beneficioso.

Se ha administrado también el factor VIIa recombinante a un soldado israelí de 19 años de edad herido por un disparo en el abdomen (Blauhut B. Indications for prothrombin complex concentrates in massive transfusions. Thromb Res 1999; 95(4 Supp 1): S63-9). Este paciente llegó al hospital en estado de shock con una gran herida de salida para-espinal. Tras la exploración abdominal, se observó que el paciente tenía múltiples lesiones en los órganos y laceración en la vena cava inferior. Los cirujanos repararon rápidamente las lesiones y cosieron la vena cava inferior. En este punto, el paciente había recibido 40 unidades de sangre. El paciente estaba frío y coagulopático, con un sangrado de 300 ml/minuto desde las heridas del tejido blando. Los cirujanos pensaron que se trataba de un caso insalvable. No obstante, tras la administración de factor VIIa recombinante, la hemorragia disminuyó inmediatamente a 15 ml/min, lo que permitió a los cirujanos identificar y suturar más sitios de sangrado. Una segunda dosis de factor VIIa recombinante supuso un cese completo del sangrado. Otros estados patológicos en los que se han conseguido resultados beneficiosos incluyen sangrado de úlcera gástrica por erosión arterial, trombocitopatías y niños con fiebre por hemorragia de dengue y shock.

Se ha llevado a cabo un estudio (presentado para su publicación) relacionado con el factor VIIa recombinante como un adjunto del packing (empaquetamiento) hepático convencional para el tratamiento de un modelo de lesión del hígado grado 5 de la American Association for the Surgery of Trauma (AAST) en cerdos a los que se les había dejado fríos y coagulopáticos a través de una transfusión de intercambio del 60% de su volumen de sangre con almidón de hidroxietilo frío. Con este estudio se examinó la eficacia del factor VIIa en casos extremos en los que se habían producido la pérdida de grandes cantidades de sangre y el paciente estaba con trauma. Se comprende perfectamente que las posibilidades de supervivencia del paciente y su calidad de vida mejorarán en la medida en que disminuye la pérdida de sangre. Se produjo una reducción del 46% en la pérdida de sangre, lo que supone una disminución estadísticamente significativa. El tratamiento corrigió la coagulopatía y no causó ningún efecto negativo identificable.

La hemofilia es un trastorno de sangrado excesivo debido a la falta de uno o más factores que participan en la cascada de coagulación de la sangre. La hemofilia A se caracteriza por una falta de la función asociada con el factor VIII de la coagulación, o bien a través de la ausencia de factor VIIIa activo o bien por inhibición del...

1. Una composición farmacéutica que comprende factor VIIa funcional y fibrinógeno en un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando la composición libre de otros factores de coagulación de la sangre.

2. La composición de la reivindicación 1 siendo las cantidades de dicho factor VIIa funcional y dicho fibrinógeno efectivas para facilitar la coagulación de la sangre en los sitios de la lesión del vaso sanguíneo.

3. La composición de la reivindicación 1, produciendo la cantidad efectiva un efecto hemostático.

4. La composición de la reivindicación 1

(a) produciéndose dicho factor VIIa por recombinación y/o

(b) produciéndose dicho fibrinógeno por recombinación.

5. La composición de la reivindicación 1 que comprende un agente estabilizante.

6. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho vehículo es agua, solución salina, solución salina tamponada o solución de sacarosa.

7. La composición de la reivindicación 1, en la que:

(a) la concentración de dicho factor VIIa es suficiente para producir una cantidad administrada de hasta aproximadamente 300 IU/kg de peso corporal; y/o

(b) la concentración de dicho fibrinógeno es suficiente para producir una cantidad administrada de hasta aproximadamente 1,2,0 g/L plasma.

8. La composición de la reivindicación 1 en la que:

(a) la concentración dicho factor VIIa es hasta aproximadamente 20.000 IU/10 mL; y/o

(b) la concentración de dicho fibrinógeno es hasta aproximadamente 1 g/10 mL.

9. La composición de la reivindicación 1 liofilizándose dicha composición.

10. La composición de la reivindicación 9, reconstituyéndose la composición en un excipiente apropiado a una concentración de hasta aproximadamente 20.000 IU/10 mL para dicho factor recombinante VIIa y hasta aproximadamente 1 g/10 mL para dicho fibrinógeno.

11. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que tiene un estado patológico de sangrado.

12. Uso según la reivindicación 11 en el que:

(a) el individuo tiene una deficiencia en la coagulación de la sangre;

(b) el individuo tiene una lesión traumática que causa el sangrado; o

(c) el individuo pasa por un procedimiento quirúrgico.

13. Uso según la reivindicación 11 en el que:

(a) la cantidad administrada de dicho factor VIIa es aproximadamente hasta 300 IU/kg de peso corporal; y/o

(b) la cantidad administrada de dicho fibrinógeno es hasta aproximadamente 12,0 g/L de plasma.

14. Uso según la reivindicación 11 en el que:

(a) se administra la composición por infusión continua; o

(b) se administra la composición por inyección de bolo.

15. Uso según la reivindicación 11 en el que dicho factor VIIa y dicho fibrinógeno se pueden administrar sucesivamente o de manera simultánea.

16. El uso según la reivindicación 11 siendo la concentración de dicho factor VIIa de hasta aproximadamente 300 IU/kg de peso corporal y la concentración de dicho fibrinógeno de hasta aproximadamente 12 g/L plasma.

17. Un equipo de coagulación de la sangre que comprende una composición según la reivindicación 1, y un dispositivo para la administración de dicha composición, estando presente factor VIIa y fibrinógeno en cantidades efectivas para el tratamiento de un individuo en una o más administraciones.

18. Un equipo para la coagulación de la sangre según la reivindicación 17 en el que están contenidos por separado el factor VIIa y fibrinógeno.

19. Un equipo para la coagulación de la sangre según la reivindicación 17 en el que:

(a) uno o ambos, factor VIIa y/o fibrinógeno se encuentran en la forma deshidratada o liofilizada; o

(b) uno o los dos, factor VIIa y/o fibrinógeno, están en solución.

20. Un equipo para la coagulación de la sangre según la reivindicación 17 incluyendo dicho equipo uno o más agentes estabilizantes junto con el factor VIIa y/o fibrinógeno.

21. Un equipo para la coagulación de la sangre según la reivindicación 17 en el que dicho dispositivo para la administración es adecuado para la administración intravenosa.