FACTOR VIIA O EQUIVALENTES DE FACTOR VIIA PARA PREVENIR O ATENUAR EL CRECIMIENTO HEMORRAGICO, Y/O LA GENERACION DE EDEMA DESPUES DE UNA HEMORRAGIA INTRACEREBRAL (ICH).

Uso de un primer agente de coagulación comprendiendo factor VIIa o un equivalente de factor VIIa para la producción de un medicamento para prevenir o atenuar una o más complicaciones de hemorragia intracerebral (ICH) en un paciente,

donde dicho paciente no ha sido diagnosticado de un trastorno de sangrado congénito y no ha sido tratado previamente con terapias de anticoagulación

Factor VIIa o equivalentes de Factor VIIa para prevenir o atenuar el crecimiento hemorrágico, y/o la generación de edema después de una hemorragia intracerebral (ICH).

Campo de la invención

La invención se refiere a la producción de un medicamento para prevenir o minimizar la gravedad de complicaciones en pacientes de ICH.

Antecedentes de la invención

Hemostasis es un proceso fisiológico complejo que en última instancia resulta en el cese del sangrado. Esto depende de la función apropiada de tres componentes principales: vasos sanguíneos (especialmente el revestimiento endotelial), factores de coagulación, y plaquetas. Una vez formado un tapón hemostático, la activación oportuna del sistema fibrinolítico es igualmente importante para prevenir la activación hemostática innecesaria adicional. Cualquier malfuncionamiento de este sistema (debido a un número reducido, o disfunción molecular, de los componentes hemostáticos o activación aumentada de los componentes fibrinolíticos) pueden llevar al sangrado clínico tal como, p. ej., diátesis hemorrágica de gravedad variable.

En la mayoría de las situaciones fisiológicas, la hemostasis es desencadenada por la interacción del factor de coagulación VII activado (FVIIa) circulante con el factor tisular (TF) después de la exposición de TF en el lugar de una herida. FVIIa endógeno se vuelve proteolíticamente activo sólo después de formar un complejo con TF. Normalmente, TF es expresado en las capas profundas de la pared del vaso y es expuesto después de la herida. Esto asegura una activación altamente localizada de coagulación e impide la coagulación diseminada. TF también parece existir en una forma no activa denominada TF encriptado. La regulación de encriptado contra TF activo sigue siendo desconocida.

La hemorragia intracerebral (ICH) es una condición neurológica que ocurre espontánea y resulta en sangre acumulándose en el tejido cerebral intraparenquimal. Los resultados de una ICH han sido demostrados para suponer morbilidad y mortalidad significantes. En los últimos años se ha mostrado que ICH aumenta en volumen en las horas siguientes al traumatismo inicial. Esto ocurre en aproximadamente el 38% de los pacientes que sufren de ICH. La razón para el aumento no está clara, pero está considerada que es bien a través de una filtración continua del hematoma original o a través de un proceso complejo de resangrados.

Días después del traumatismo inicial una zona de edema puede ser identificada en escáneres TC ... rodeando la sangre en el hematoma. El mecanismo para la generación del edema está también mal entendido pero puede ser debido a una combinación de una reacción inflamatoria en el tejido que rodea el coágulo al igual que un efecto de masa directo del coágulo que ejerce presión en el tejido cerebral circundante. El impacto del edema aislado puede ser significante pero no evaluado en el contexto de una hemorragia significante pero puede tener efectos en el volumen del tejido cerebral comprometido después de una ICH que ha sido estimada para ser hasta 3 veces el volumen real del hematoma. La importancia del volumen de tejido global efectuado representará uno de los predictores más fuertes de resultados después de ICH. Por tanto hay un interés clínico en reducir cualquier expansión de hemorragia y en reducir y/o minimizar el volumen de lesión total (sangre y edema resultante).

Así, hay una necesidad en la técnica para composiciones mejoradas para el tratamiento agudo de ICH, al igual que para la prevención y atenuación de complicaciones posteriores que se originan de ICH y de modalidades convencionales que se utilizan para tratar pacientes con ICH.

Resumen de la invención

La invención proporciona el uso de un primer agente de coagulación comprendiendo factor VIIa, o un factor VIIa equivalente, para la producción de un medicamento para la prevención o atenuación de una o más complicaciones de hemorragia intracerebral (ICH) en un paciente, donde dicho paciente no ha sido diagnosticado con un trastorno de sangrado congénito y no ha sido tratado previamente con terapias de anticoagulación.

En un aspecto, dicho paciente ha experimentado ICH espontánea o traumática.

En un segundo aspecto, la cantidad administrada de factor VIIa o factor VIIa equivalente comprende al menos aproximadamente 40 µg/kg, tal como al menos aproximadamente 80 µg/kg, tal como al menos aproximadamente 120 µg/kg.

En un tercer aspecto, el factor VIIa o factor VIIa equivalente es administrado dentro de aproximadamente 24 horas de la incidencia del ICH.

En un cuarto aspecto, el factor VIIa o factor VIIa equivalente es administrado dentro de aproximadamente 4 horas de la incidencia del ICH.

En un quinto aspecto, el medicamento además comprende un segundo agente de coagulación; donde las cantidades de dicho primero y segundo agentes de coagulación juntos son eficaces en dicha prevención o atenuación de ICH. Este segundo agente de coagulación puede ser un factor de coagulación, seleccionado, por ejemplo, de cualquiera del grupo que consiste en factor VIII, factor IX, factor V, factor XI, factor XIII, un factor VII o factor VIIa. El segundo agente de coagulación puede también ser un agente antifibrinolítico, seleccionado del grupo que consiste en PAI-1, aprotinina, ácido e-aminocaproico, ácido tranexámico y combinaciones de cualquiera de los precedentes.

En otro aspecto, dicho efecto de prevención o atenuación resulta en la reducción en uno o varios días que un paciente de ICH es hospitalizado después de ICH y una reducción en el riesgo de muerte en un paciente de ICH.

En otro aspecto, la invención proporciona, el uso de factor VIIa o un factor VIIa equivalente para la producción de un medicamento para reducir el número de días de hospitalización de un paciente de ICH, incluso días en la unidad de cuidados intensivos (UCI), confinamiento en cama, y/o calidad de vida según está medido por la calidad europea de calidad de vida (EuroQOL), o instrumentos similares, en el periodo desde el inicio del tratamiento (SOT) hasta el día 90, preferiblemente día 15 después del inicio del tratamiento o para reducir el riesgo de muerte en un paciente de ICH . En una forma de realización, (i) una cantidad de 40, 80 o 160 µg/kg de factor VIIa o factor VIIa equivalente es administrada al paciente al principio del tratamiento como un bolo lento único.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona composiciones que pueden ser usadas ventajosamente para prevenir o atenuar el crecimiento de la hemorragia, y/o generación de edema después de ICH, que el paciente puede experimentar después de su herida y/o como resultado de intervenciones médicas que pueden ser usadas para tratar sus heridas. Los métodos son realizados administrando, a un paciente de ICH, un factor VIIa o un factor VIIa, equivalente en cierto modo que es eficaz para prevenir o atenuar el crecimiento de hemorragia, formación de edema al igual que una o más complicaciones relacionadas con ICH. Una manera eficaz para prevenir o atenuar el crecimiento de hemorragia, formación de edema y las complicaciones posteriores pueden comprender administrar una cantidad predeterminada de factor VIIa o un factor VIIa equivalente, y/o utilizar un régimen de dosificación particular, formulación, modo de administración, combinación con otros tratamientos, y similares. La eficacia de los métodos de la invención en la reducción del crecimiento de hemorragia, formación de edemas o en prevenir complicaciones de ICH pueden ser evaluadas usando uno o más métodos de imaginería convencionales (p. ej., escáner TC, MRI) o usando parámetros que evalúan complicaciones (véase abajo). Complicaciones que pueden ser evitadas por el uso según la presente invención, o cuya gravedad puede ser atenuada, incluyen, sin limitación, crecimiento de hemorragia, generación de edema, y calidad de vida reducida inclusive muerte provocada por uno o más de estos síndromes.

Selección de pacientes

Pacientes que pueden beneficiarse del uso según la presente invención incluyen, sin limitación, pacientes que han sufrido de ICH espontánea o traumática. ICH espontánea incluye pacientes que sufren un sangrado intracerebral normalmente asociado a la incidencia de edad avanzada, hipertensión, o deposición de amiloide en la vasculatura cerebral. ICH normalmente resultada de la rotura de un único vaso que provoca daño extensivo al tejido cerebral circundante contiguo al vaso dañado. ICH traumático puede estar asociado a accidentes que...

1. Uso de un primer agente de coagulación comprendiendo factor VIIa o un equivalente de factor VIIa para la producción de un medicamento para prevenir o atenuar una o más complicaciones de hemorragia intracerebral (ICH) en un paciente, donde dicho paciente no ha sido diagnosticado de un trastorno de sangrado congénito y no ha sido tratado previamente con terapias de anticoagulación.

2. Uso tal y como se define en reivindicación 1, donde dicho paciente ha experimentado ICH espontánea o traumática.

3. Uso tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la cantidad administrada de factor VIIa o equivalente de factor VIIa comprende al menos aproximadamente 40 µg/kg.

4. Uso tal y como se define en la reivindicación 3, donde la cantidad administrada de factor VIIa o equivalente de factor VIIa comprende al menos aproximadamente 80 µg/kg.

5. Uso tal y como se define en la reivindicación 4, donde la cantidad administrada de factor VIIa o equivalente de factor VIIa comprende al menos aproximadamente 120 µg/kg.

6. Uso tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la administración de factor VIIa o equivalente de factor VIIa se realiza dentro de aproximadamente 24 horas a partir de la incidencia de la ICH.

7. Uso tal y como se define en reivindicación 6, donde dicha administración se realiza dentro de aproximadamente 4 horas a partir de la incidencia de la ICH.

8. Uso tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el medicamento además comprende un segundo agente de coagulación, y donde las cantidades de dicho primero y segundo agentes de coagulación juntos son eficaces en dicha prevención o atenuación.

9. Uso tal y como se define en la reivindicación 8, donde el segundo agente de coagulación es un factor de coagulación.

10. Uso tal y como se define en la reivindicación 9, donde dicho segundo agente de coagulación es seleccionado del grupo que consiste en: factor VIII, factor IX, factor V, factor XI, factor XIII, un factor VII o factor VIIa diferente del primer agente de coagulación, y combinaciones de cualquiera de los anteriores.

11. Uso tal y como se define en la reivindicación 8, donde dicho segundo agente de coagulación es un agente antifibrinolítico.

12. Uso tal y como se define en reivindicación 11, donde dicho agente antifibrinolítico es seleccionado del grupo que consiste en PAI-1, aprotinina, ácido aminocaproico, ácido tranexámico, y combinaciones de cualquiera de los anteriores.

13. Uso tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicha prevención o atenuación resulta en uno o más de: una reducción en el número de días que un paciente de ICH es hospitalizado después de la ICH y una reducción en el riesgo de muerte en un paciente con ICH.