Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH.

Un compuesto de fórmula

(A1)(A2)N-R1 (I)

una forma de N-óxido,

una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

R1 es -S(≥O)-R8; -S(≥O)2-R8; alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; hidroxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; aril1- alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; Het1-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; R9R10N-alquil C1-6- oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo;

(A1)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de fórmula (A1)(A2)N-H, en la que dicho intermedio de fórmula (A1)(A2)N-H es una pirimidina de fórmula**Fórmula**

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en la que -a1≥a2-a3≥a4- representa un radical bivalente de fórmula

-CH≥CH-CH≥CH- (a-1);

-N≥CH-CH≥CH- (a-2);

-N≥CH-N≥CH- (a-3);

-N≥CH-CH≥N- (a-4);

-N≥N-CH≥CH- (a-5);

n es 0, 1, 2, 3 o 4; y en el caso de que -a1≥a2-a3≥a4- sea (a-1), entonces n puede ser también 5;

cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(≥O)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(≥O)pR6, -NH-S(≥O)pR6, -C(≥O)R6, -NHC(≥O)H, -C(≥O)NHNH2, -NHC(≥O)R6, -C(≥NH)R6 o un radical de fórmula

en la que cada A1 es independientemente N, CH o CR6; y

A2 es NH, O, S o NR6; L es alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en el que cada uno de dichos grupos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de * cicloalquilo de C3-7,

* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alquil C1-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquil C1-6-carbonilo,

* fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos para R2; o

L es -X1-R3 o -X2-Alk-R11 en el que

Alk es alcano C1-4-diílo;

R3 y R11 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R2; y

X1 y X2 son, cada uno independientemente, -NR7-, -NH-NH-, -N≥N-, -O-, -C(≥O)-, -CHOH-, -S-, -S(≥O)- o -S(≥O)2-; Q representa hidrógeno, alquilo de C1-6, halo, polihalo-alquilo de C1-6 o -NR4R5; y

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-12, alquil C1-12-oxi, alquil C1-12-carbonilo, alquil C1-12-oxicarbonilo, alquil C1-12-tiocarbonilo, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-12)amino, mono- o di(alquil C1-12)aminocarbonilo, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil C1-6-oxi, hidroxi-alquil C1-6-oxi, carboxilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(≥O)pR12, -NH-S(≥O)pR12, - C(≥O)R12, -NHC(≥O)H, -C(≥O)NHNH2, -NHC(≥O)R12,-C(≥NH)R12, arilo y Het; o

R4 y R5, tomados juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C1-12)aminoalcano C1-4-diílo;

R6 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;

R7 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-carbonilo sustituido con alquil C1-6-oxicarbonilo;

R8 es alquilo de C1-6, arilo1 o Het1;

R9 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1-4; o

R9 y R10 se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-, siendo Z O, NR13, CH2, o un enlace directo;

R12 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;

R13 es hidrógeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1-4;

R14 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;

Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o -C(≥O)R14, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(≥O)pR14, -NH-S(≥O)pR14, -C(≥O)R14, -NHC(≥O)H, -C(≥O)NHNH2, -NHC(≥O)R14, -C(≥NH)R14 o arilo;

p es 1 o 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2001/004990.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: DE JONGE, MARC, RENE, HEERES, JAN, JANSSEN, PAUL, ADRIAAN, JAN, KAVASH, ROBERT, W., KOYMANS, LUCIEN, MARIA, HENRICUS, KUKLA, MICHAEL, JOSEPH, LUDOVICI, DONALD, WILLIAM, VAN AKEN, KOEN, JEANNE, ALFONS, KRIEF, ALAIN, DE CORTE,BART,LIEVEN,DANIEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/505 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61K47/48 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.
  • A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07D239/46 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
  • C07D239/47 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina.
  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2559273_T3.pdf

 

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