Pirrolidinas sustituidas como inhibidores del factor XIa para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.

Un compuesto representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que Cyc A representa cicloalquilo C3-C8,

heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

Cyc B representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

Cyc C representa heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

cada R1 puede ser igual o diferente y representa (1) -C(≥NH)NH2, (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (3) arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -alquileno C1-4-alcoxi C1-4, CN, -COOH, -COOalquilo C1-4, -CO-NH2, -OCONH2,-

OCONHalquilo C1-4, -CONHalquilo C1-4, -NHCOOalquilo C1-4 y -NHCOalquilo C1-4, (4) arilo C6-C10, (5) -NHC(≥ NH)NH2, (6) alquilo C1-4, (7) alquenilo C2-4, (8) alquinilo C2-4, (9) -alquileno C1-4 -NH2, (10) alcoxi C1-4, (11) CN, (12) -CO-alquilo C1-4, (13) halógeno o (14) -R10-C(≥NR11)NR12R13;

donde R10 representa (1) un enlace o (2) NH;

R11, R12 y R13 representan cada uno de forma independiente (1) hidrógeno, (2) OH, (3) alquilo C1-4, (4) alquenilo C2-4, (5) alquinilo C2-4, (6) alcoxi C1-4, (7) -alquileno C1-4-alcoxi C1-4, (8) -CO-alquilo C1-4, (9) -COO-alquilo C1-4, (10) -OCOalquilo C1-4, (11) -CO-R14, (12) -COO-R15 o (13) -OCO-R16, con la condición de que R11, R12 y R13 no representan todos de manera simultánea hidrógeno;

en donde R14, R15 and R16 representan cada uno de forma independiente alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, los cuales están sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, trifluorometilo, OH, -COOalquilo C1-4, COOH, oxo, alcoxi C1-4, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros y NR17R18;

en donde R17 y R18 representan cada uno de forma independiente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) alquinilo C2-4;

t representa un número entero de 0 a 6;

cada R2 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOH, (2) -COO-alquilo C 1-4, (3) -COO-alquileno C1-4- alcoxi C1-4, (4) -NH2, (5) -NH-alquilo C1-4, (6) - NH-alquileno C1-4-alcoxi C1-4, (7) -NHCOalquilo C1-4, (8) - NHCOalquileno C1-4-alcoxi C1-4, (9) -NHCOOalquilo C1-4, (10) -NHCOOalquileno C1-4-alcoxi C1-4, (11)- CONH2, (12) -CONHalquilo C1-4, (13) -CONHalquileno C2-4-alcoxi C1-4, (14) halógeno, (15) -SO2alquilo C1-4, (16) oxo, (17) alcoxi C1-4, (18) -COalquilo C1-4, (19)-COalquileno C1-4-alcoxi C1-4 o (20) -COOalquilo C1-4 sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, trifluorometilo, OH, -COOalquilo C1-4, COOH, oxo, alcoxi C1-4, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros y NR19R20;

en donde R19 y R20 representan cada uno de forma independiente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) alquenilo C2-4 o (4) alquinilo C2-4;

m representa un número entero de 0 a 6;

cada R3 puede ser igual o diferente y representa (1) -SO2-R6-R7, (2) oxo, (3) -CO-alquilo C1-4, (4) -CO-NH2, (5) - SO2-NH2 o (6) -COO-alquilo C1-4;

n representa un número entero de 0 a 6;

R6 representa (1) un enlace o (2) NH;

R7 representa (1) alquilo C1-4, (2) Cyc D o (3) alquilo C1-4 o Cyc D sustituido con de 1 a 5 R8;

en donde Cyc D representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

cada R8 puede ser igual o diferente y representa (1) -COOH, (2) -COO-alquilo C1-4, (3) -COO-alquileno C1-4- alcoxi C1-4, (4) -NH2, (5) -NHalquilo C1-4, (6)-NHCOalquilo C1-4, (8) -CONH2, (12) -CONHalquilo C1-4 (13) OH o (14) halógeno;

R4 representa (1) un enlace, (2) alquileno C1-4, (3) alquenileno C2-4 o (4) alquinileno C2-4;

R5 representa (1) -CONH-, (2) Cyc E o (3) Cyc E sustituido con de 1 a 5 R9;

en donde Cyc E representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; y

cada R9 puede ser igual o diferente y representa alquilo C1-4 o halógeno; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E16159967.

Solicitante: ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-5, DOSHOMACHI 2-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-8526 JAPON.

Inventor/es: ICHIHARA, OSAMU, IMAGAWA,AKIRA, KONDO,TAKASHI, NISHIYAMA,TAIHEI, COURTNEY,STEVE, YARNOLD,CHRIS, FLANAGAN,STUART.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4025 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D401/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2637655_T3.pdf

 

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