Derivados citotóxicos de benzodiazepina.

Un compuesto citotóxico que comprende un grupo de enlace con un grupo reactivo unido a éste capaz de unir covalentemente el compuesto citotóxico a un agente de unión celular (CBA),

en donde dicho compuesto citotóxico se representa por una cualquiera de las siguientes fórmulas: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde:

la doble línea entre N y C representa un enlace simple o un enlace doble, siempre que cuando sea un enlace doble X esté ausente e Y sea -H, o un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y cuando sea un enlace simple, X sea -H, el grupo de enlace con el grupo reactivo unido a éste, o una porción protectora amina;

Y es -H o un grupo saliente seleccionado de -OR, -OCOR', -OCOOR',

-OCONR'R'', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'NR'R'', un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidina, tetrahidropirrol, pirazol, morfolina, etc.), un guanidinio representado por -NR'(C≥NH)NR'R'', un aminoácido,

o un péptido representado por -NRCOP', en donde P' es un aminoácido o un polipéptido que contiene entre 2 a 20 unidades de aminoácidos, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, halógeno, ciano y un azido; o, Y es un sulfito (HSO3, HSO2 o una sal de HSO3-, SO32- o HSO2- formada con un catión), metabisulfito (H2S2O5 o una sal de S2O52- formada con un catión), mono-, di-, tri-, y tetra- tiofosfato (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 o una sal de PO3S3-, PO2S23-, POS33- o PS43- formada con un catión), tio fosfato éster (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, tiosulfato (HS2O3 o una sal de S2O32- formada con un catión), ditionita (HS2O4 o una sal de S2O42- formada con un catión), fosforoditioato (P(≥S)(ORk')(S)(OH) o una sal de éste formada con un catión), ácido hidroxámico (Rk'C(≥O)NOH o una sal formada con un catión), formaldehído sulfoxilado (HOCH2SO2- o una sal de HOCH2SO2- formada con un catión, tal como HOCH2SO2-Na+) o una mezcla de éstos, en donde Ri es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono y está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, y -PO3H; Ri puede ser además opcionalmente sustituido con un sustituyente para un alquilo descrito en la presente; Rj es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de 30 carbono; Rk' es un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene; 1 a 10 átomos de carbono, arilo heterociclilo o heteroarilo;

M es -H o un catión;

R, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido que tiene 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S, N y P;

R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OH, -OR, -NHR,

-NR2, -COR, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol

-(CH2CH2O)n-Rc, y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S, N y P;

Rc es -H o un alquilo lineal o ramificado sustituido o insustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o el grupo de enlace con el grupo reactivo unido a éste;

n es un número entero de 1 a 24;

W se selecciona de C≥O, C≥S, CH2, BH, SO y SO2;

W se selecciona de C≥O, C≥S, CH2, BH, SO y SO2; X' se selecciona de -H, un grupo protector amina, el grupo de enlace con el grupo reactivo unido a éste, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido que tiene 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S, N y P;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/025252.

Solicitante: IMMUNOGEN, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 830 WINTER STREET WALTHAM, MA 02451 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MILLER, MICHAEL, CHARI, RAVI, V., J., LI,WEI, FISHKIN,NATHAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/48
  • A61P35/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

PDF original: ES-2567418_T3.pdf

 

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