Derivado de ciclosporina.

Compuesto de fórmula 1**Fórmula**

donde

A es un aminoácido de la siguiente fórmula II,

**Fórmula**

donde los enlaces, que terminan en las líneas onduladas representan enlaces a las unidades B y K y R9 es un grupo de la siguiente fórmula III, y**Fórmula**

en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula IV, o**Fórmula**

en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula V, o**Fórmula**

en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula VI, o**Fórmula**

en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula VII, o**Fórmula**

donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula VIII, en el que los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los 65 mismos o diferentes anillos de fenilo, o**Fórmula**

donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula IX, y en donde los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los mismos o diferentes anillos Q2 o Q3, o**Fórmula**

donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula X, y en el que los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los mismos o diferentes anillos Q2 o Q3, o**Fórmula**

donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula XI, y en la que los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los mismos o diferentes anillos Q2 o Q3, o**Fórmula**

donde R8 es un grupo de la siguiente fórmula XII, y en el que los residuos de L-R2 y R3 pueden estar unidos a los mismos o diferentes anillos de fenilo, o**Fórmula**

en el que R8 es un grupo de la siguiente fórmula XIII,**Fórmula**

donde

el grupo de fórmula II se une covalentemente a la alfa-aminoácido B en la fórmula I a través de su CO mediante la formación de un enlace amida y N-Ro en la fórmula II está unido covalentemente a un grupo carboxi de K mediante la formación de un enlace amida, en el que

B es un aminoácido, seleccionado de entre el siguiente grupo:

ácido alfa-aminobutírico;

alanina;

treonina;

valina;

norvalina; y

moléculas de ácido alfa-aminobutírico, alanina, treonina, valina o norvalina modificados con un grupo hidroxi en la cadena lateral;

C representa sarcosina;

D es un aminoácido, seleccionado de entre el siguiente grupo:

leucina;

N-metilleucina;

valina;

gamma-hidroxi-N-metilleucina; y

gamma-hidroxileucina;

E es un aminoácido, seleccionado de entre el siguiente grupo:

valina;

norvalina; y

una valina modificada o norvalina en el que un átomo de carbono de la cadena lateral está sustituido por un grupo hidroxi;

F es un aminoácido, seleccionado de entre el siguiente grupo:

leucina;

N-metilleucina;

gamma-hidroxi-N-metilleucina; y

gamma-hidroxileucina;

G es igual a ácido alfa-aminobutírico o alanina;

H es igual a D-alanina o D-serina;

I y J son aminoácidos, seleccionados independientemente entre sí entre el grupo siguiente:

leucina;

N-metilleucina;

gamma-hidroxi-N-metilleucina; y

gamma-hidroxileucina;

K es igual a N-metilvalina o valina;

donde

los aminoácidos B a K están unidos entre sí mediante la formación de enlaces amida;

donde

los símbolos e índices utilizados tienen los siguientes significados:

X representa O, S, o N-R1;

Y representa O, S, N-R1, -CH2- o -CH2CH2-;

A tal como se utiliza en las fórmulas IX, X, XI y representa CH o N;

L representa un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH≥CH-, -CH≥CHCH2-, - CH2CH≥CH-, -CH2CH2CH≥CH-, -CH2CH≥CHCH2- , -CH≥CHCH2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, - OCH2CH≥CH-, -CONH-, -CONHCH2 o -CONHCH2CH2-, -CONHCH2CH2OCH2CH2- o - CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-;

Q1 representa, junto con los dos átomos del anillo condensado un anillo aromático o heteroaromático de entre el grupo de benceno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol o pirazol;

Q2 representa, junto con los dos átomos del anillo condensado un anillo aromático o heteroaromático de entre el grupo de benceno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, tiadiazol, oxadiazol o triazol;

Q3 define el anillo de seis miembros en el que se encuentra;

Ro representa H o CH3;

R1 representa H, (C1-C4)-alquilo o bencilo, que también puede estar sustituido por un grupo -COOH;

R2 representa un grupo desprotonable polar Ps seleccionado del grupo que consiste en:

a) -COOH, -SO3H, -CONH2, -CONHNH2, -SO2NH2, -PO3H2, -PO(OH)(NH2), -CO(NHOH), -CO(-NH(O- C1-C4- alquilo)), -CSNH2, -NHCONH2, -N(OH)CONH2, -NHCO(NHOH)-, -NHCSNH2, -CSNHNH2;

b)**Fórmula**

y R ≥ -(C1-C4-alquilo), -O(C1-C4-alquilo), -NH(C1-C4-alquilo), -NH(C1-C4-alquenilo), (sustituido) arilo, (sustituido) O-arilo, (sustituido) NH-arilo, -CF3 y otros grupos fluorados (C1-C4-alquilo);

c)**Fórmula**

y R ≥ (C1-C4-alquilo), (subsituted) arilo, -CF3 y otros grupos fluorados 20 (C1-C4-alquilo) y;

e)**Fórmula**

y R ≥ -(C1-C4-alquilo), -O(C1-C4-alquilo), -NH(C1-C4-alquilo), -NH(C1-C4-alquenilo), (sustituido) arilo, (sustituido) O-arilo, (sustituido) NH-arilo, -CF3 y otros grupos fluorados (C1-C4-alquilo;

f)**Fórmula**

donde R ≥ H, -(C1-C4-alquilo) -CF3 y otros grupos fluorados 10 (C1-C4-alquilo). g) -OH y -SH, siempre que L represente un enlace sencillo covalente, y que-OH o -SH sólo pueden ser un sustituyente en un anillo Q1, Q2 o Q3 y es al mismo tiempo vinculado a un átomo de carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno

o

un grupo Ps', que se puede convertir en condiciones fisiológicas a Ps, o

un grupo protonable polar Pb seleccionado del grupo que consiste en

a)**Fórmula**

donde Ra, Rb y Rc representan H y -(C1-C4-alquilo), Ra y Rb pueden ser juntos -(CH2CH2) - o -(CH2CH2CH2)-y Rb y Rc pueden ser, junto con el átomo de nitrógeno pirrolidina, piperidina o morfolina;

b)**Fórmula**

donde Ra, Rb, Rc y Rd representan H y -(C1-C4-alquilo), Ra y Rb, Ra y Rd, así como Rb y Rd pueden ser juntos - (CH2CH2) - o -(CH2CH2CH2) - y Rb y Rc puede ser juntos con el átomo de nitrógeno pirrolidina, piperidina o morfolina; c) un grupo amino seleccionado entre -NH2, (C1-C6)alquilo-amino, (C1-C6)dialquilo-amino, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina, que puede estar sustituido en la posición 4 coN(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcanoilo, bencilo, benzoilo o fenilo, en donde estos sustituyentes llevan opcionalmente un grupo -COOH o

un grupo Pb ', que se puede convertir en condiciones fisiológicas a Pb;

R3 representa H, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, -OH, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6)alquilsulfonilo, -SH, -CF3, - COOH, -COO((C1-C6)alquilo)), -CONH2, -CO-NH((C1-C6)alquilo-amino), -CON((C1-C6) alquilo)2, nitro, halógeno, ciano, amino, (C1-C6)alquilo-amino o (C1-C6)dialquil-amino; o R3 existe en forma de un par de electrones libres, si se uniría a un heteroátomo de los anillos Q1, Q2 o Q3; R4 y R5 representan independientemente el uno del otro H, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, -CF3, halógeno o pueden formar juntos -OCH2O-o -OCH2CH2O-, si R4 y R5 están unidos al anillo en posición orto entre sí;

R7 representa H, -OH, -OCOOR12, -OCOR13, -OCONR14R15, -O-tetrahidropirano-2-ilo), -O-(tetrahidrofurano- 2-ilo), -O-CHR16-OR17 o -SiR18R19R20;

R10 y R11 representan independientemente uno del otro H, (C1-C6)-alquilo, -CF3 o halógeno; o R10 y R11 forman juntos -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2CH2-;

R12 representa (C1-C6)-alquilo, bencilo o fenilo, en el que opcionalmente el grupo alquilo está sustituido con flúor o cloro y bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo de (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, -CF3, ciano, nitro o halógeno;

R13 representa H o R12;

R14 y R15 representan independientemente uno del otro H, (C1-C6)-alquilo, bencilo o fenilo, en el que, si es necesario, bencilo y fenilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de 5 entre el grupo de (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, -CF3, ciano, nitro o halógeno;

R16 representa H o (C1-C6)-alquilo;

R17 representa (C1-C6)-alquilo, bencilo o fenilo

R18, R19 y R20 representan independientemente el uno del otro (C1-C6)-alquilo, bencilo o fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, así como una forma tautomérica, enantiomérica u otra estereoisomérica de la misma.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/066726.

Solicitante: MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER WISSENSCHAFTEN E.V..

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Hofgartenstrasse 8 80539 Munich ALEMANIA.

Inventor/es: RUHTER, GERD, FISCHER, GUNTER, NUSSBAUMER, PETER, BUKRINSKY,MICHAEL, MALESEVIC,MIROSLAV, ERDMANN,FRANK, KÜHLING,JAN, CONSTANT,STEPHANIE, DINKEL,KLAUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/13 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Ciclosporinas.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • C07K7/64 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Péptidos cíclicos que contienen solamente enlaces peptídicos normales.

PDF original: ES-2601029_T3.pdf

 

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