Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa.

Un compuesto según la Fórmula (I): **Fórmula**

o un estereoisómero,

un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

el anillo A es carbociclo C3-10; L se selecciona entre el grupo que consiste en:

un enlace, -CHR10CHR10-, -CR10≥CR10- y -C≡C-; Q se selecciona entre el grupo que consiste en:

C, CH y N;

--- es un enlace opcional;

siempre que cuando Q sea N, el enlace opcional esté ausente; el anillo B es un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R5;

opcionalmente, el anillo B está condensado adicionalmente con un anillo de fenilo sustituido con 0-2 R5 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O y S(O)p;

en donde dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 R5;

R1, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-2, -O(alquilo C1-4), CN, -CH2NH2 y -C(≥NH)NH2;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:

H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CO(alquilo C1-4), CONH2, CO2H y un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-2 R2a;

R2a, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CH2OH, -CH2O alquilo C1-4 y -CH2NH2;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a y heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p;

en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-3 R3a;

R3a, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, ≥O, halo, alquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO2-alquileno C1-4- O(alquilo C1-4), -CO2-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2-alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2- alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-6), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH- alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), -CONHCO2alquilo C1-4, -CONH-alquileno C1-4-NHCO(alquilo C1-4), -CONH- alquileno C1-4-CONH2, -NHCO alquilo C1-4, -NHCO2(alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo C1-4), Rc, -CONHRc y -CO2Rc;

R4, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:

H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Rb, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Rb, -OH, -CN, NO2, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -O(alquilo C1-4), - OCO(alquilo C1-4), -O-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -O-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), - CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), - CONR9-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1-4, - NR9CO2alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), -NR9CONR9-alquileno C1-4-CO2alquilo C1-4, -NR9-alquileno C1-4- N(alquilo C1-4)2, -NR9SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, R8, -OR8, -COR8, -CO2R8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9CO2R8 y -NR9CONR9R8; R6 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en:

H, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2alquilo C1-4, CO2Bn, -CONH-alquileno C1-4-CO2alquilo C1-4, fenilo y bencilo;

R7, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, CO alquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), CO2Bn, -CONH-alquileno C1-4-CO2 alquilo C1-4, fenilo, bencilo y -CO2-alquileno C1-4-arilo;

R8 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NRa, O y S(O)p;

en donde dichos carbociclo o heterociclo están sustituidos con 0-3 Rb; R9 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/059859.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PINTO, DONALD, J., P., CORTE,JAMES,R, SMITH II,Leon,M, ORWAT,MICHAEL J, SRIVASTAVA,SHEFALI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/4375 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D217/26 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/14 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2572908_T3.pdf

 

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