Utilización de anticuerpos contra un antígeno asociado con un tumor.

Utilización de una preparación a base de un anticuerpo dirigido contra un Lewis Y para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento intraoperatorio de pacientes con un tumor mediante inmunocomplejación de células tumorales en el marco de intervenciones quirúrgicas,

en la que se utiliza la preparación para el tratamiento profiláctico para impedir la diseminación de células tumorales, y en la que la célula tumoral es una célula tumoral epitelial, y en la que el fármaco se administra directamente durante la intervención quirúrgica o en el plazo de 24 horas antes de la intervención quirúrgica.

Utilización de anticuerpos contra un antígeno asociado con un tumor.

La invención se refiere a una nueva utilización de una preparación de anticuerpo así como a un kit para el tratamiento intraoperatorio de pacientes con un tumor.

Los tumores se generan debido a un crecimiento celular incontrolado, lo que conduce en el caso de células epiteliales a la formación de aglomerados celulares sólidos. En el caso del tejido tumoral benigno se parte de la base de que el crecimiento celular es limitado y no aparecen tumores secundarios o metástasis. Sin embargo, en las enfermedades cancerosas se produce la formación de tumores malignos, apareciendo en el estadio avanzado tumores secundarios y metástasis. Con la mayor frecuencia aparecen formas de cáncer con tumores epiteliales, que entre otros afectan a la mama, el estómago, el intestino, el páncreas, el pulmón, la próstata y el ovario.

El cáncer es una enfermedad ampliamente extendida y presenta en muchos casos un desenlace mortal. La terapia contra el cáncer comprende habitualmente la extirpación de un tumor sólido y un tratamiento adicional que pretende impedir o reducir las metástasis. A las terapias convencionales pertenecen, además de la cirugía, también la quimioterapia y la radioterapia. A pesar de la amplia terapia, que a menudo va acompañada de efectos secundarios graves, el éxito del tratamiento es insuficiente. La tasa de recidiva en el cáncer de intestino es de aproximadamente el 45%. El cáncer epitelial metastásico se considera prácticamente incurable. Por tanto, en el tratamiento de pacientes con cáncer debe impedirse o reducirse la formación de metástasis.

Las células tumorales pueden diseminarse desde tumores primarios a líquidos corporales y otros órganos. Estas células tumorales diseminadas pueden encontrarse en estado latente y a menudo no pueden atacarse mediante quimioterapia (radioterapia). Una paciente tratado de esta manera se encuentra aparentemente en un estado curado, que también se describe como "enfermedad residual mínima". Sin embargo, las células tumorales latentes presentan potencial para la formación de metástasis cuando se convierten en células en crecimiento y con metástasis.

La inmunoterapia representa una posibilidad de tratamiento innovadora de pacientes con cáncer. La inmunoterapia tanto activa como pasiva son medidas reconocidas para apoyar el sistema inmunitario.

El sistema Inmunitario adaptativo del ser humano consiste en dos componentes esenciales, la inmunidad humoral y la celular. La respuesta inmunitaria adaptativa se basa en parte en la selección clonal de linfocitos B y T y permite en principio el reconocimiento de cualquier antígeno así como la creación de una memoria inmunológica. Estas características del sistema inmunitario adaptativo se utilizan generalmente de manera provechosa en el caso de vacunaciones.

Cada célula B produce un anticuerpo con una determinada especificidad de unión. Este anticuerpo se encuentra como receptor específico también en la membrana de la célula B que lo produce. La respuesta inmunitaria humoral frente a antígenos reconocidos como extraños se basa en la activación selectiva de las células B que producen tales anticuerpos que pueden unirse a epítopos del respectivo antígeno. Las transposiciones de ADN en el transcurso de la diferenciación de células B desempeñan un papel decisivo para la diversidad de anticuerpos.

Existen varias posibilidades para intervenir en el sistema inmunitario.

1. Terapia pasiva con anticuerpos:

Para fines terapéuticos, es posible suministrar anticuerpos, que son necesarios para cumplir una determinada función dentro de un organismo, a dicho organismo. Este tipo de aplicación se denomina inmunoterapia pasiva y puede utilizarse en diferentes indicaciones médicas, por ejemplo en la inmunoterapia contra el cáncer (Immunol. Today (2), 21:43), intoxicaciones (Toxicon (1998), 36:823; Therapie (1994), 49:41), infecciones (Clin. Infecí. Dis. (1995), 21:15). En estos casos, pueden utilizarse anticuerpos que o bien proceden de animales correspondientemente inmunizados o bien pueden obtenerse a partir de células a través de inmortalización de genes de inmunoglobulina mediante diferentes técnicas biológicas o de biología molecular (por ejemplo la técnica del hibridoma, la técnica de presentación en fago, etc.).

2. Inmunización activa:

Para la modulación del sistema inmunitario puede inmunizarse con antígenos. Los antígenos son moléculas, complejos de moléculas u organismos completos a los que pueden unirse anticuerpos. No todos los antígenos provocan una respuesta inmunitaria, es decir no todos los antígenos son ¡nmunógenos. Determinadas moléculas pequeñas no se registran por el sistema inmunitario (haptenos), pudlendo presentarse tales moléculas más pequeñas al sistema inmunitario en forma adecuada y convertirlas de este modo en ¡nmunógenas. Un método de este tipo es el acoplamiento del hapteno a una molécula inmunógena, una denominada "molécula portadora". Para la inmunización activa también pueden utilizarse preparaciones de anticuerpo, tal como se describe en el documento

EP 1 14 168.

El sistema inmunitario sólo puede atacar las células tumorales de manera limitada, dado que apenas se diferencian de las células normales y por tanto faltan anticuerpos específicos. Muchos trabajos se ocupan de la Identificación de dianas adecuadas, es decir antígenos diana para la producción de anticuerpos específicos de tumor. La inmunoterapia para el tratamiento del cáncer comprende entonces o bien la terapia pasiva mediante la administración directa de los anticuerpos específicos o bien la vacunación activa con dianas de antígeno adecuadas para estimular el sistema inmunitario y generar los anticuerpos específicos in vivo.

Un enfoque para destruir de manera relativamente específica células tumorales es la Inmunoterapia pasiva con anticuerpos que están dirigidos contra antígenos asociados a tumor (TAA) (Immunology Today (2), 21:43-41; Curr. Opin. Immunol. (1997), 9:717). Otro enfoque para destruir células tumorales es una vacunación activa, que desencadena una respuesta inmunitaria frente a TAA. Por consiguiente, esta respuesta ¡nmunltarla también está dirigida contra las células tumorales correspondientes (Ann. Med. (1999), 31:66; Immunoblol. (1999), 21:1).

Determinados TAA se definen como "dianas" relevantes para el desarrollo de medios ¡nmunoterapéutlcos para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer. Los TAA son estructuras que se expresan preferentemente sobre la membrana celular de células tumorales, por lo que posibilitan una diferenciación con respecto a tejido no maligno y por tanto se consideran puntos diana para aplicaciones de diagnóstico y terapéuticas de anticuerpos específicos.

En el transcurso del descubrimiento y la posterior caracterización de diferentes TAA se ha comprobado que éstos a menudo presentan funciones importantes para células cancerosas. Permiten a las células degeneradas ejercer propiedades características para el fenotipo maligno, como por ejemplo una capacidad de adhesión aumentada o una captación aumentada de factores de crecimiento, que son de gran importancia para el establecimiento de metástasis. Sin embargo, tales antígenos pueden expresarse absolutamente en determinados estadios también en células normales, donde son responsables de funciones normales de estas células. Un ejemplo de ello es el antígeno hidrato de carbono Lewis Y, que aparece en la mayoría de tumores de origen epitelial, pero que también desempeña un papel importante durante el desarrollo fetal de tejido epitelial. Se ha mostrado que la expresión de este antígeno en el cáncer de pulmón va asociado con un pronóstico desfavorable, dado que las células cancerosas positivas para Lewis Y por lo visto presentan un mayor potencial metastásico (N. Engl. J. Med. 327 (1992), 14).

En el documento EP 528 767 se describe la utilización de un anticuerpo anti-Lewis Y humanizado para el tratamiento de cáncer epitelial.

Entre las demás estructuras de hidrato de carbono asociadas con un tumor conocidas se encuentran por ejemplo todos los antígenos Lewis, que se expresan de manera intensificada en muchos tipos de cáncer epitelial. A éstas pertenecen estructuras de Lewis x, Lewis b y Lewis y, así como estructuras de Lewis x sializadas. Otros antígenos hidratos de carbono son estructuras de GloboH, KH1, antígeno Tn, antígeno TF, el epítopo de alfa-1,3-galactosilo (Elektrophoresis (1999), 2:362; Curr. Pharmaceutical Design (2), 6:485, Neoplasma (1996), 43:285).

Otros TAA son proteínas que se expresan por células cancerosas de manera especialmente intensa, como por ejemplo CEA, TAG-72, MUC1, proteína... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una preparación a base de un anticuerpo dirigido contra un Lewis Y para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento intraoperatorio de pacientes con un tumor mediante inmunocomplejación de células tumorales en el marco de intervenciones quirúrgicas, en la que se utiliza la preparación para el tratamiento profiláctico para impedir la diseminación de células tumorales, y en la que la célula tumoral es una célula tumoral epitelial, y en la que el fármaco se administra directamente durante la intervención quirúrgica o en el plazo de 24 horas antes de la intervención quirúrgica.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que el anticuerpo se utiliza en una mezcla de anticuerpos de diferentes anticuerpos con especificidad para antígenos asociados con un tumor.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que el anticuerpo activa funcionalmente el sistema ¡nmunitario, de manera correspondiente a una función efectora ADCC y CDC.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el anticuerpo se une a Lewis Y con una afinidad correspondiente a una constante de disociación por debajo de un valor Kd de 1"6 mol/l, preferentemente inferior a 1"7 mol/l, lo más preferentemente 1"8 mol/l o inferior.

5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el anticuerpo se deriva de fuentes murinas, quiméricas, humanizadas y/o humanas.

6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el fármaco se utiliza sistémicamente con una dosis única de por lo menos 5 mg, preferentemente por lo menos 1 mg, lo más preferentemente por lo menos 2 mg, hasta 2 g por paciente.

7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el fármaco se aplica localmente al tejido tumoral y/o a la zona de la herida.

8. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que el fármaco se administra dentro del plazo de 4 horas antes de la intervención quirúrgica.

9. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que la intervención quirúrgica se lleva a cabo para la biopsia y/o extirpación de un tumor sólido.

1. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que la intervención quirúrgica se lleva a cabo para determinar la malignidad de un tumor.

11. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizada por que el anticuerpo se determina tras la intervención quirúrgica en el tejido tumoral inmunocomplejado.

12. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por que el anticuerpo se determina en células tumorales en muestras de sangre o suero.

13. Preparación a base de un anticuerpo dirigido contra un Lewis Y para su utilización en un tratamiento intraoperatorio de pacientes con un tumor mediante inmunocomplejación de células tumorales en el marco de intervenciones quirúrgicas, en la que la preparación se utiliza para el tratamiento profiláctico para evitar la diseminación de células tumorales, y en la que la célula tumoral es una célula tumoral epitelial, y en la que el fármaco se administra directamente durante o 24 horas antes de la intervención quirúrgica.

14. Preparación para su utilización según la reivindicación 13, en la que la utilización está definida asimismo como en una de las reivindicaciones 2 a 12.