Procedimiento para la preparación de un producto intermedio de etexilato de dabigatran.

Procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula 1**Fórmula**

caracterizado porque una diamina de la fórmula 2**Fórmula**

mediante reacción con una oxadiazolona de la fórmula 3**Fórmula**

se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula 4**Fórmula**

el cual se transforma,

sin aislamiento y mediante hidrogenación y adición de ácido p-toluenosulfónico y amoniaco, en la amidina de la fórmula 1.

Procedimiento para la preparación de un producto intermedio de etexilato de dabigatran La invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 1.

un valioso producto intermedio en la síntesis del principio activo farmacéutico etexilato de dabigatran. Estado de la técnica

El etexilato de dabigatran es conocido por el estado de la técnica y se dió a conocer, por vez primera, por la solicitud de patente internacional WO 98/3775. Procedimientos para la preparación del etexilato de dabigatran se conocen, además, por el documento WO 26/353 o también de Hauel et al. (J. Med. Chem, 22, 45, 1757 y siguientes).

Tal como se puede reconocer del documento WO 98/3775 o también del documento WO 26/353, al compuesto de la fórmula 1_, la A/-(2-piridil)-A/-(2-etoxicarboniletil)-amida-sal del ácido p-toluenosulfónico del ácido 1- metil-2-[A/-[4-amidinofenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carbox[lico, se le otorga una importancia central en calidad de producto intermedio en la síntesis del etexilato de dabigatran.

Junto a las solicitudes de patente internacionales WO 98/3775 y WO 26/353, también los documentos WO 27/71742 A1 y WO 27/71743 A1 dan a conocer aspectos de posibles procedimientos de preparación del etexilato de dabigatran.

En el documento WO 98/3775 se propone preparar las (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas por reacción con amoniaco de los correspondientes (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzonitrilos sustituidos. Este procedimiento es muy complejo desde el punto de vista de la técnica de producción y conduce a una elevada carga de ácidos a desechar.

En las solicitudes de patente WO 26/353 A1, WO 27/71742 A1 y WO 27/71743 A1, la preparación del compuesto de la fórmula 1. tiene lugar a través de la síntesis del producto de condensación de la fórmula 4, tal como se representa en el siguiente Esquema 1.

Esquema 1:

El compuesto de la fórmula 4 se aísla primeramente conforme a los procedimientos descritos en el estado conocido de la técnica y, a continuación, se hidrogena.

En la condensación conforme al Esquema 1 aparece a menudo el producto secundario de la fórmula 5, el cual debe ser eliminado antes del aislamiento del producto de condensación 4 en una compleja filtración en caliente.

^ //

=\ N

W //

A,

Además de ello, la ulterior reacción para dar el compuesto de la fórmula 1. requiere un cambio de disolvente y, además, un aislamiento y un secado muy laborioso y costoso de la etapa intermedia 4. Esto puede estar ligado a altas pérdidas del rendimiento.

Es misión de la presente invención proporcionar un procedimiento, el cual permita de forma mejorada la síntesis a gran escala del compuesto de la fórmula 1. y en el cual se puedan evitar los inconvenientes precedentemente mencionados.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación a gran escala del compuesto de la fórmula

mediante reacción con una oxadiazolona de la fórmula 3

se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula 4

el cual se transforma, sin aislamiento y mediante hldrogenación y adición de ácido p-toluenosulfónico y amoniaco, en la amidina de la fórmula 1

La preparación de los compuestos de partida de las fórmulas 2 y 3 puede tener lugar conforme al modo de proceder explicado en el documento WO 26/353.

Para la reacción de acuerdo con la invención, 2 y 3 se disuelven en un disolvente orgánico inerte y se condensan en presencia de un agente sustractor de agua. En calidad de disolvente orgánico Inerte entran en consideración, preferiblemente, disolventes apróticos. Éstos se seleccionan, por ejemplo, del grupo consistente en hidrocarburos alifáticos o aromáticos, eventualmente halogenados, éteres, amidas o mezclas de los mismos. En calidad de disolventes apróticos apolares se emplean preferiblemente alcanos Cs-Cs alifáticos, ramificados o no ramificados, cicloalcanos C4-C1, halogenoalcanos C1-C6 alifáticos, alcanos C6-C1 aromáticos o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida se emplean alcanos tales como pentano, hexano o heptano, cicloalcanos tales como ciclohexano o metilciclohexano, halogenoalcanos tales como diclorometano, alcanos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno, o mezclas de los mismos. Como disolventes apróticos se adecúan, además, éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahldrofurano (THF) , metlltetrahidrofurano, dioxano, ferc.-butll-metlléter o dlmetoxletlléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamlda, o lactamas tales como, por ejemplo, N- metllplrrolldona.

En calidad de agentes sustractores de agua pueden emplearse sales higroscópicas, ácidos inorgánicos u orgánicos o sus cloruros de ácido, anhídridos de ácidos Inorgánicos u orgánicos, anhídridos de ácidos alcanofosfónicos, tamices moleculares o derivados de urea. Se prefieren 1,r-carbon¡ld¡¡midazol y anhídridos de ácido alcanofosfónico, se prefieren particularmente anhídridos de ácido alcanofosfónico. En el caso de estos últimos, se le otorga particular importancia, conforme a la Invención, al anhídrido de ácido propanofosfónico (PPA = 2,4,6-trlpropil- [1,3,5,2,4,6]trioxatrifosf¡nano 2,4,6-trlóxldo). SI pasan a emplearse anhídridos de ácido alcanofosfónico se añade, conforme a la Invención, de preferencia una base orgánica, de manera particularmente preferida una amina terciaria, en particular, de preferencia, diisopropiletilamina.

Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan de preferencia ,5 - 2,5 I (litros), de manera particularmente preferida 1, - 2, I, más preferentemente 1,3 - 1,5 I del disolvente orgánico inerte precedentemente mencionado.

Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se emplean, de preferencia, al menos cantidades estequiométricas del compuesto de la fórmula 3. De manera particularmente preferida, el compuesto de la fórmula 3 se emplea en un ligero exceso. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan 1, - 2, mol, de manera particularmente preferida 1, -1,5 mol, de manera particularmente preferida 1,1 -1,3 mol del compuesto de la fórmula 3.

Los compuestos 2 y 3 se disuelven en el disolvente orgánico, inerte, precedentemente mencionado a 1 - 5°C, de preferencia a 2 - 4°C, de manera particularmente preferida a 25 - 35°C. A temperatura constante se añade, a continuación, en la forma de realización, particularmente preferida de acuerdo con la Invención, la amina terciaria. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se emplean, de preferencia, al menos cantidades estequiométricas de la amina terciaria. No obstante, de manera particularmente preferida, la amina terciaria se utiliza en un gran exceso. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado pasan a emplearse, de manera correspondiente, 1,5 - 5, mol, de manera particularmente preferida 2, - 4, mol, de manera particularmente preferida 2,3 - 2,7 mol de la amina terciaria.

Una vez finalizada la adición de la amina terciaria se añade dosificadamente, de preferencia a una temperatura en el Intervalo de 1 - 4°C, de manera particularmente preferida a 2-3°C, el anhídrido de ácido alcanofosfónico, de preferencia PPA. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se emplean, de preferencia, al menos cantidades esteqiulométrlcas del anhídrido del ácido alcanofosfónico. De manera particularmente preferida, el anhídrido del ácido alcanofosfónico se emplea en un ligero exceso. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan, de manera particularmente preferida 1, - 2, mol, de manera particularmente preferida 1, - 1,7 mol, de manera particularmente preferida 1,1 -1,4 mol del anhídrido del ácido alcanofosfónico. El PPA que pasa a emplearse de preferencia conforme a la Invención se añade de preferencia en forma diluida. En una forma de realización preferida se recoge para la adición en el disolvente orgánico, inerte que pasa a emplearse. De manera particularmente preferida, la adición del PPA tiene lugar en una solución al 3 - 6 % (% en peso), de preferencia en solución al 5% en tetrahldrofurano o éster etílico del ácido acético.

Una vez finalizada la adición de PPA, se continúa agitando a temperatura constante durante aproximadamente ,25 - 4 h. Acto seguido, se añaden, referido al compuesto 2 empleado, de preferencia al menos ,5 equivalentes de un ácido orgánico débil. En el caso del ácido orgánico débil, se trata de preferencia de ácido cítrico o ácido acético. El ácido puede utilizarse, no obstante, también... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula 1

mediante reacción con una oxadiazolona de la fórmula 3

se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula 4

el cual se transforma, sin aislamiento y mediante hidrogenación y adición de ácido p-toluenosulfónico y amoniaco, en la amidina de la fórmula 1.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de 2 y 3 para dar el compuesto intermedio 4 tiene lugar en un disolvente orgánico, inerte, en presencia de un agente sustractor de agua.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente representa un disolvente aprótico, el cual se selecciona preferiblemente del grupo consistente en hidrocarburos alifáticos o aromáticos, eventualmente halogenados, éteres, amidas o mezclas de los mismos.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque el agente sustractor de agua se selecciona de sales higroscópicas, ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, cloruros de ácidos orgánicos, anhídridos de ácidos inorgánicos, anhídridos de ácidos orgánicos, anhídridos de ácidos alcanofosfónicos, tamices moleculares, derivados de urea y anhídridos de ácidos alcanofosfónicos.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente sustractor de agua se selecciona del

grupo consistente en 1,1'-carbonildiimidazol y anhídrido de ácido propanofosfónico.