Triazolopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de TTK.

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

R1 representa**Fórmula**

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

R2 representa**Fórmula**

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

R3 representa un átomo de hidrógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-;

R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;

R5b representa un grupo seleccionado de: -C(≥O)N(H)R8 -C(≥O)NR8R7, -N(R7)C(≥O)OR8, R7-S(≥O)2-;

R6 representa un grupo**Fórmula**

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-;

R7 representa un grupo alquilo de C1-C3- o ciclopropilo-;

R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6- o cicloalquilo de C3-C6-, en el qe dicho grupo alquilo de C1-C6- o cicloalquilo de C3-C6- está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno;

R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3- o alcoxi de C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-C1-C3-alquilo, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)- alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-;

y

Q representa CH o N;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Triazolopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de TTK

La presente invención se refiere a compuestos de triazolopiridina sustituidos de fórmula general (I) como se describe y define aquí, a métodos para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben Mps-1 (Huso Monopolar 1) cinasa (conocida también como tirosina treonina cinasa, TTK). La Mps-1 es una Ser/Thr cinasa de especificidad dual que desempeña un papel fundamental en la activación del punto de control mitótico (también conocido como punto de control del huso, punto de control del ensamblaje del huso) asegurando de esa manera una segregación apropiada de cromosomas durante la mitosis [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada célula que se divide tiene que asegurar una separación igual de los cromosomas replicados en las dos células hijas. Tras entrar en mitosis, los cromosomas se fijan a sus cinetocoros a los microtúbulos del aparato del huso. El punto de control mitótico es un mecanismo de vigilancia que es activo en tanto que estén presentes cinetocoros no fijados, y evita que las células mitóticas entren en anafase y, de ese modo, completen la división celular con cromosomas no fijados [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmón ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93], Una vez que todos los cinetocoros se han fijado de una manera anfitélica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitótico, el punto de control se satisface y la célula entra en anafase y continúa la mitosis. El punto de control mitótico consiste en una red compleja de un número de proteínas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detención mitótica, MAD 1-3) y Bub (gemación desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la proteína motora CENP-E, Mps-1 cinasa, así como otros componentes, muchos de los cuales están sobre-expresados en las células proliferantes (por ejemplo, células cancerosas) y tejidos [Yuan B et al., Clinical Cáncer Research, 2006, 12, 405-10], El papel fundamental de la actividad de la Mps-1 cinasa en la señalización del punto de control mitótico se ha mostrado mediante silenciamiento porshRNA, genética química así como inhibidores químicos de Mps-1 cinasa [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].

Existen abundantes pruebas que relacionan una función reducida pero incompleta del punto de control mitótico con aneuploidía y tumorigénesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cáncer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14], Por el contrario, se ha reconocido que la inhibición completa del punto de control mitótico da como resultado una falta de segregación grave del cromosoma e inducción de la apoptosis en células tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cáncer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81],

Por lo tanto, la abolición del punto de control mitótico a través de la inhibición farmacológica de Mps-1 cinasa u otros componentes del punto de control mitótico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias y neoplasias linfoides u otros trastornos asociados con la proliferación celular descontrolada.

En la técnica anterior se han descrito diferentes compuestos que muestran un efecto inhibidor sobre Mps-1 cinasa:

El documento WO 2009/024824 A1 describe 2-anilinopurin-8-onas como inhibidores de Mps-1 para el tratamiento de trastornos proliferativos. El documento WO 2010/124826 A1 describe compuestos de imidazoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1 cinasa. El documento WO 2011/026579 A1 describe aminoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1.

Se han descrito compuestos de triazopiridinas sustituidas para el tratamiento o profilaxis de diferentes enfermedades:

El documento WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) se refiere a derivados de triazol como inhibidores de cinasa, especialmente inhibidores de ITK o PI3K, para el tratamiento o profilaxis de trastornos inmunológicos, inflamatorios o alérgicos. Dichos derivados de triazol se ejemplifican como poseedores de un sustituyente amida, urea o amina alifática en la posición 2.

El documento WO 2009/047514 A1 (Cáncer Research Technology Limited) se refiere a compuestos de [1,2,4]- triazolo-[1,5-a]-piridina y de [1,2,4]-triazolo-[1,5-c]-pirimidina que inhiben la función de la tirosina cinasa receptora AXL, y al tratamiento de enfermedades y afecciones que están mediadas por la tirosina cinasa receptora AXL, que mejoran por la inhibición de la función de la tirosina cinasa receptora AXL, etc., incluyendo afecciones proliferativas tales como cáncer, etc. Dichos compuestos se ejemplifican como poseedores de un sustituyente en la posición 5 de dichos compuestos y un sustituyente en la posición 2.

El documento WO 2009/010530 A1 describe compuestos heteroarílicos bicíclicos y su uso como fosfatidilinositol (Pl) 3-cinasa.Entre otros compuestos, también se mencionan triazolopiridinas sustituidas.

El documento WO 2009/027283 A1 describe compuestos de triazolopiridinas y su uso como inhibidores de ASK (cinasa reguladora de la señal de apoptosis) para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y enfermedades neurodegenerativas.

El documento WO 2010/092041 A1 (Fovea Pharmaceuticals SA) se refiere a [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas, que se afirma que son útiles como inhibidores selectivos de cinasas, a métodos para producir tales compuestos y a métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasas. Dichos derivados de triazol se ejemplifican como poseedores de un sustituyente 2-cloro-5-hidroxifenílico en la posición 6 de la [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridina.

Los documentos WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 A1, y WO 2011/063908 A1 (Bayer Pharma AG) se refieren a [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas y a su uso para la inhibición de Mps-1 cinasa.

El documento WO 2011/064328 A1 describe compuestos de fómula S2:

R3

en la que

R1 es un grupo arilo o heteroarilo; en el que el grupo arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos entre otros con -N(H)C(=0)R6 o -C(=0)N(H)R6; en el que R6 representa un hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6; estando el grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, alquilo de C1-C3, R7O-. El documento WO 2011/064328 A1 no describe compuestos de la presente invención como se define más abajo.

El documento WO 2011/063907 A1 describe compuestos de fórmula S1:

en la que

R1 es un grupo arilo que está sustituido al menos una vez. mientras que el al menos un sustituyente puede ser entre otros -N(H)C(=0)R6 o -C(=0)N(H)R6; en el que Ró representa un grupo seleccionado de cicloalquilo 25 de C3-C6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo de C3-C6), -(ChhV

(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(ChhVarilo, o -(CH2)q-heteroarilo, en el que R6 está opcionalmente sustituido, y q es 0, 1,2 o 3;

R2 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R3 y R4 pueden ser entre otros hidrógeno; y 30 R5 representa un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido.

El documento WO 2011/063908 A1 describe compuestos de fórmula S3:

R

,3

S3

en la que

R1 es un grupo arilo que está sustituido al menos una vez; mientras que el al menos un sustituyente puede ser entre otros -N(H)C(=0)R6 o -C(=0)N(H)R6; en el que R6 representan entre otros un grupo seleccionado de cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo de C3-C6), - (CH2)q-(heterocicl¡lo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, y -(CH2)q-heteroarilo, en el que R6 está opcionalmente sustituido, y q es 0, 1,2 o 3;

R2 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R3 y R4 pueden ser entre otros hidrógeno; y R5 es hidrógeno.

Hay solicitudes de patente que están relacionadas con [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas y su uso para la inhibición de Mps-1 cinasa, pero que no se han publicado... [Seguir leyendo]

R4

R1

(I)

en la que:

R1 representa

W //

N H R"

O R

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

R representa

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

R3 representa un átomo de hidrógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-;

RSa representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;

RSb representa un grupo seleccionado de: -C(=0)N(H)R8 -C(=0)NR8R7, -N(R7)C(=0)0R8, R7-S(=0)2-; R6 representa un grupo

*

F

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-;

R7 representa un grupo alquilo de C1-C3- o ciclopropilo-;

R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6- o cicloalquilo de C3-C6-, en el qe dicho grupo alquilo de C1-C6- o cicloalquilo de C3-C6- está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno;

o

R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heteroclcllco de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3- o alcoxl de C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxl-Ci-C3-alqullo, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)- alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-;

y

Q representa CH o N;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R5 representa un átomo de hidrógeno;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que:

Q representa CH;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-; o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

R6 representa un grupo

en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que:

9 10 10

R representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-alquilo de C1-C2-, -NH2, -N(R )R , -alquilo de C1-C2-

N(R1°)R10;

R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-; o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que:

R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, hldroxl-metllo-, -NH2; o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:

R5b representa un grupo seleccionado de: -C(=0)N(H)R8 -C(=0)NR8R7;

R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-;

R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-; en el que dicho grupo alquilo de C1-C3- está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno;

o

R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocícllco de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que:

R5b representa un grupo -N(R7)C(=0)0R8;

R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que:

R5b representa un grupo R7-S(=0)2-;

R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste en:

(2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfon¡l)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-

iljfeniljpropanamida,

(2R)-A/-[4-(2-{[2-etoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-

fluorofeniljpropanamida,

(2R)-2-(4-fluorofenil)-A/-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-

iljfeniljpropanamida,

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofen¡l)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-A/-(2,2,2-

tnfluoroetiljbenzamida,

4-{[6-(4-{[(2Rj-2-(4-fluorofen¡l)propano¡l]am¡no}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-p¡r¡d¡n-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,

4-{[6-(4-{[('2RJ-2-(4-fluorofenll)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-

trifluoroetoxijbenzamida,

(2R)-A/-{4-[2-({4-[(3-fluoroazet¡d¡n-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-

fluorofeniljpropanamida,

(2R)-A/-[4-(2-{[4-(azet¡d¡n-1-¡lcarbonil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-iljfenil]-2-(4-

fluorofeniljpropanamida,

(2R)-2-(4-fluorofen¡)-A/-[4-(2-{[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-iljfenil]-amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-

Iljfeniljpropanamida,

(-)-2-(4-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡-A/-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-tri-fluoroetoxijfenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-

ajplhdin-6-iljfenlljpropanamida,

(2R)-2-am¡no-2-(4-fluorofen¡l)-A/-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonilj-fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-

¡Ijfenlljetanamlda,

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofen¡l)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N,N-

dimetllbenzamlda,

(2R)-2-(4-fluorofen¡l)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil jfenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- ¡Ijfeniljpropanamlda,

(2R)-N-{4-[2-([4-[(3-fluoroazetidin-1 -il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi jfenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il]fenil}-2-(4-fluorofenil)propanamida,

(2R)-2-(4-fluorofenil)-N-{4-[2-({4-[(3-hidrox¡azet¡din-1 -il)carbonil]-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fen¡l}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}propanamida,

(2R)-2-(4-fluorofen¡l)-N-[4-(2-{[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5- ajplhdin-6-iljfenlljpropanamida,

(2S)-2-(4-fluorofen¡l)-3-h¡droxi-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fen¡l]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-

il)fen¡l]propanam¡da,

(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbon¡l]-2-(2,2,2-trifluoroetox¡)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirid¡n-6-

il]fenil}-2-(4-fluorofen¡l)-3-hidroxipropanann¡da,

(2R)-2-am¡no-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(met¡lsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-

a]piridin-6-il)fenil]etanamida,

(2R)-2-am¡no-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metox¡-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-

a]piridin-6-il)fenil]etanamida,

(2R)-2-amino-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-¡l)carbonil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡d¡n-6-¡l]fenil}-

2-(4-fluorofenil)etanamida,

(2R)-2-amino-N-[4-(2-{[4-(azetidin-1-ilcarbon¡l)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-¡l)fen¡l]-2-(4-

fluorofenil)etanamida,

(2R)-2-amino-2-(4-fluorofen¡l)-N-[4-(2-{[2-metox¡-4-(p¡rrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡ridin-6-

il)fenil]etanamida,

(2R)-2-amino-N-[4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbon¡l]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}am¡no)[1,2,4]tr¡azolo[1,5- a]p¡rid¡n-6-il]fenil}-2-(4-fluorofen¡l)etanamida, y

(2R)-2-am¡no-2-(4-fluorofen¡l)-N-[4-(2-{[4-(pirrolid¡n-1-¡lcarbonil)-2-(2,2,2-

trifluoroetox¡)fen¡l]am¡no}[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pir¡d¡n-6-¡l)fen¡l]etanamida,

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

12. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (5):

en la que R2 es como se define para los compuestos de fórmula general (I), en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, e Y representa un grupo saliente,

proporcionando así un compuesto de fórmula general (I).

13. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (5):

(5)

en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

con un compuesto de fórmula general (5a):

R2-Y (5a)

(5)

en la que R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, con un compuesto arílico de fórmula general (5a):

R2-Y (5a)

en la que R2 es como se define para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo,

proporcionando así un compuesto de fórmula general (la)

en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba;

y

opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I):

(I)

en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba,

se separa de un compuesto de fórmula (Ib):

en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.

14. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, 15 método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (7):

(7)

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y R1a es un grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 en la posición para,

con un compuesto de fórmula general (7a):

x H R9

R

(7a)

en la que R9 y R6 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y X es un grupo funcional adecuado, a través del cual el R1b del compuesto R1b-X (7a) se puede acoplar, vía una reacción de acoplamiento, al sustituyente -NH2 unido al grupo fenilo R1a del compuesto (7), proporcionando así un compuesto de 5 fórmula general (I).

15. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (7):

(7)

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y R1a es un 10 grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 en la posición para,

con un compuesto de fórmula general (7a):

(7a)

en la que R9 y R6 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y X es un grupo funcional adecuado, a través del cual el grupo -C(0)C(H)R6R9 del compuesto (7a) se puede acoplar, vía una reacción de 15 acoplamiento, al sustituyente -NH2 unido al grupo fenilo R1a del compuesto (7), proporcionando así un compuesto de fórmula general (I):

y

opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I):

R3

se separa de un compuesto de fórmula (Ib):

16. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (4):

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, e Y representa un grupo saliente,

con un compuesto de fórmula general:

10 R1-Z

en la que R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y Z representa un ácido borónico o un éster borónico,

proporcionando así un compuesto de fórmula general (I).

17. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (4):

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, e Y representa un grupo saliente,

con un compuesto de fórmula general:

R1-Z

en la que R1 representa

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula, R6 y R9 son como se definen en 5 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y Z representa un ácido borónico o un éster borónico;

proporcionando así un compuesto de fórmula general (la):

(la)

y

opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I):

se separa de un compuesto de fórmula (Ib):

(I)

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los

15 mismos, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

19. Un compuesto para uso según la reivindicación 18, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en la que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta inflamatoria celular

20 inapropiada, está mediada por Mps-1, más particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores

25 gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5 21. Una combinación farmacéutica que comprende:

- uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos;

y

10 - uno o más agentes seleccionados de: un taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel, o Taxol; una epotilona, tal

como Ixabepilona, Patupilona, o Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorubicina; Bleomicina; Etopósido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalán; 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara- C; 2-Cloro-2-desoxiadenosina; Tioguanina; un anti-andrógeno, tal como Flutamida, acetato de Ciproterona, o 15 Bicalutamida; Bortezomib; un derivado de platino, tal como Cisplatino, o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato;

y Rituximab.

22. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

20 23. Uso según la reivindicación 22, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o

supervivencia celulares descontrolados, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en la que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada, está mediada por Mps-1, más particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares 25 descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, 30 de vejiga y de próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

24. Uso de

(a) un compuesto de fórmula general (5):

en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en una cualquiera de 35 las reivindicaciones 1 a 11,

o

(b) un compuesto de fórmula general (7)

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y R1a es un grupo fenilo al que un sustituyente -NH2 está unido en posición para,

o

5 (c) un compuesto de fórmula general (4)

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, e Y representa un grupo saliente,

para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.