Sal de bismesilato etexilato de dabigatrán, formas en estado sólido y proceso para la preparación de las mismas.

Una sal de bismesilato etexilato de dabigatrán.

Sal de bismesilato etexilato de dabigatrán, formas en estado sólido y proceso para la preparación de las mismas Campo de la invención La presente invención se refiere al bismesilato etexilato de dabigatrán, a una forma cristalina del mismo, y a una composición farmacéutica que lo comprende a él o a dicha forma cristalina del mismo; y a métodos de preparación del bismesilato etexilato de dabigatrán, de dicha forma cristalina del mismo y de dicha composición farmacéutica.

Antecedentes de la invención El mesilato de etexilato de dabigatrán tiene la estructura química:

** (Ver fórmula) **

El mesilato de etexilato de dabigatrán tiene el nombre químico, sal del mesilato de 3-{[ (2-{[ (4-{N'[ (hexiloxi) carbonil]carbamidoil}fenil) amino]metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil] (2-piridinil) amino}propanoato de etilo. El mesilato de etexilato de dabigatrán es un fármaco anticoagulante de la clase de los inhibidores directos de la trombina. El mesilato de etexilato de dabigatrán se comercializa con el nombre comercial Pradaxa® por Boehringer Ingelheim.

Los documentos WO 2003/074056, WO 2005/028468 y WO 2005/023249 desvelan una sal de mesilato del etexilato de dabigatrán, así como formas cristalinas, que es, en todas aquellas publicaciones, una sal de monomesilato.

El documento WO 2005/028468 desvela formas cristalinas del mesilato de etexilato de dabigatrán. Se sugiere que la sal, de acuerdo con la publicación WO 2005/028468, aumenta la solubilidad del etexilato de dabigatrán.

Los documentos WO 2006/114415 y WO 2008/043759 desvelan sales adicionales de etexilato de dabigatrán.

El polimorfismo, la existencia de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, como el mesilato de etexilato de dabigatrán, puede dar lugar a una variedad de formas polimórficas que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) , el patrón de identificación de absorción de infrarrojos y el espectro de RMN en estado sólido. Una forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente al de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico puede medirse en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión en capilar, el análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC) , así como el contenido de disolvente en la forma polimórfica, que se han utilizado para distinguir formas polimórficas.

La diferencia en las propiedades físicas de las diferentes sales y formas polimórficas es resultado de la orientación y las interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes o complejos en el sólido a granel. En consecuencia, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular y que sin embargo tienen propiedades físicas ventajosas distintas en comparación con otras formas polimórficas del mismo compuesto o complejo.

Una de las propiedades físicas más importantes de los compuestos farmacéuticos es su solubilidad en solución acuosa, en particular su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, donde la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, a menudo es deseable para un medicamento que es inestable a las condiciones en el estómago o el intestino del paciente que se disuelva lentamente de modo que no se acumule en un entorno perjudicial.

El descubrimiento de nuevas sales de etexilato de dabigatrán y de formas polimórficas del mismo puede proporcionar nuevas oportunidades para mejorar la síntesis y las características del principio activo farmacéutico (PAF) . Dichos descubrimientos también pueden ampliar el repertorio de materiales que un investigador científico en formulación tiene disponible para el diseño, por ejemplo, de una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco 55 con un perfil de liberación selectiva u otra característica deseada.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una sal de bismesilato del etexilato de dabigatrán.

La presente invención proporciona además la sal de bismesilato del etexilato de dabigatrán y su forma cristalina para su uso en la preparación de etexilato de dabigatrán y sales de etexilato de dabigatrán, tal como el monomesilato.

La presente invención proporciona además un proceso para la preparación del etexilato de dabigatrán y las sales del mismo, tal como la sal de monomesilato, que comprende la preparación de la sal de bismesilato del etexilato de dabigatrán de acuerdo con la presente invención, y su conversión al etexilato de dabigatrán o a una sal del mismo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de bismesilato etexilato de dabigatrán. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende la sal de bismesilato etexilato de dabigatrán para su uso en la prevención de los coágulos de sangre en un paciente que padece, o es susceptible a, la formación de coágulos de sangre.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra un patrón de difractograma de rayos X de polvo ("PXRD") de la forma cristalina del bismesilato etexilato de dabigatrán, que puede designarse como forma Ms2-A.

La Figura 2 muestra un patrón de difractograma de rayos X de polvo ("PXRD") de la forma cristalina del bismesilato etexilato de dabigatrán, que puede designarse como forma Ms2-A (preparada de acuerdo con el ejemplo 2) .

La Figura 3 muestra el termograma de DSC de la forma cristalina del bismesilato etexilato de dabigatrán Ms2-A.

La Figura 4 proporciona un patrón de RMN 13C en estado sólido de la forma cristalina del bismesilato etexilato de dabigatrán Ms2-A.

La Figura 5 proporciona un patrón de RMN 13C en estado sólido de la forma cristalina del bismesilato etexilato de dabigatrán Ms2-A.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere al bismesilato etexilato de dabigatrán, a su forma cristalina y a una composición farmacéutica que lo comprende; así como a un método de preparación de los mismos.

Una forma cristalina puede describirse en el presente documento como que se caracteriza mediante datos gráficos sustancialmente "como se representa en" una Figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X de polvo, espectros de FTIR y espectros de RMN en estado sólido. La persona experta entenderá que dichas representaciones gráficas de los datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en las intensidades relativas de los picos y las posiciones de los picos debido a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y la pureza de la muestra, que son bien conocidos por la persona experta. No obstante, la persona experta sería capaz de comparar fácilmente los datos gráficos de las Figuras del presente documento con datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos caracterizan la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes.

Una forma cristalina (o polimorfo) puede describirse en el presente documento como polimórficamente pura o sustancialmente libre de cualesquier otras formas cristalinas (o polimórficas) de bismesilato etexilato de dabigatrán o de monomesilato de etexilato de dabigatrán. Como se utiliza en el presente documento en este contexto, la expresión "sustancialmente libre'' se entenderá que significa que la forma cristalina contiene el 20% o menos, el 10%

o menos, el 5% o menos, el 2% o menos o el 1% o menos de cualquier otra forma del compuesto objeto según se mide, por ejemplo, mediante PXRD. Por tanto, los polimorfos de bismesilato etexilato de dabigatrán descritos en el presente documento como sustancialmente libres de otras formas polimórficas se entendería que contienen más del 80% (p/p) , más del 90% (p/p) , más del 95% (p/p) , más del 98% (p/p) o más del 99% (p/p) de la forma polimórfica objeto de monomesilato de etexilato de dabigatrán o de bismesilato etexilato de dabigatrán. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la invención, los polimorfos de bismesilato etexilato de dabigatrán descritos pueden contener del 1% al 20% (p/p) , del 5% al 20% (p/p) , del 5% al 10%, del 5% al 1% (p/p) o del 2% al 1% (p/p) , preferentemente el 1% (p/p) o menos de una o más de otras formas cristalinas de monomesilato de etexilato de dabigatrán o de bismesilato etexilato de dabigatrán.

Los términos "XRPD" y "PXRD" se utilizan indistintamente en la bibliografía científica por aquellos expertos en la técnica del análisis... [Seguir leyendo]

1. Una sal de bismesilato etexilato de dabigatrán.

2. La sal de bismesilato etexilato de dabigatrán de la reivindicación 1, en donde la sal es cristalina.

3. La sal cristalina de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada por los datos seleccionados entre: un patrón de PXRD con picos a 15, 8, 20, 4 y 24, 3 grados 2-theta ± 0, 2 grados 2-theta, un patrón de PXRD sustancialmente como se representa en la Figura 1 (Ms2-A) ; y cualquier combinación de los mismos.

4. La sal de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene picos característicos a 33, 7, 41, 8, 114, 9, 120, 0, 130, 6 y 149, 0 ppm, ± 0, 2; un espectro de RMN 13C en estado sólido sustancialmente como se representa en la figura 4 o en la figura 5; o por combinaciones de los mismos.

5. La sal cristalina de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene uno, dos o tres picos adicionales seleccionados entre los picos a 19, 1, 23, 6 y 25, 8 grados 2-theta ± 0, 2 grados 2-theta.

6. La sal cristalina de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 15, 8, 19, 1, 20, 4, 23, 6, 24, 3 y 25, 8 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

7. La sal cristalina de bismesilato etexilato de dabigatrán de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además por los picos de difracción de rayos X de polvo enumerados en la siguiente Tabla 1:

Ángulo 2-Theta º ± 0, 2 % de Intensidad

12, 2 21

15, 8 76

17, 0 36

19, 1 72

19, 8 52

20, 4 100

20, 7 75

23, 6 69

24, 3 80

25, 0 74

25, 8 52

29, 4 44

8. La sal cristalina de bismesilato etexilato de dabigatrán de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada 30 por un termograma de DSC sustancialmente como se representa en la Figura 3.

9. La sal de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en la preparación de etexilato de dabigatrán, una sal del mismo, especialmente la sal de monomesilato, las formas en estado sólido de los mismos y las formulaciones de los mismos.

10. Un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán, las sales del mismo, o las formas en estado sólido de los mismos, que comprende la preparación de la sal de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y convertirla en etexilato de dabigatrán, las sales del mismo o las formas en estado sólido de los mismos.

11. El proceso de la reivindicación 10, que comprende:

a) la basificación de la sal de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8; y opcionalmente 45 b) hacer reaccionar el producto formado en la etapa a) con un ácido.

12. El proceso de la reivindicación 11, en donde se prepara la sal de monomesilato de etexilato de dabigatrán y el ácido es el ácido metanosulfónico.

13. El proceso de la reivindicación 12, en donde la relación molar entre el etexilato de dabigatrán y el ácido 5 metanosulfónico es de aproximadamente 1:0, 95 a aproximadamente 1:0, 99.

14. Una composición farmacéutica, especialmente una composición oral sólida, tal como una cápsula o comprimido, que comprende la sal de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

15. Una composición farmacéutica que comprende la sal de bismesilato etexilato de dabigatrán de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento o la prevención de coágulos de sangre en un paciente que padece, o es susceptible a, la formación de coágulos de sangre.