Procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol.

Un procedimiento de producción de un compuesto que tiene la siguiente fórmula (5):

**Fórmula**

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, y Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4)

oxidando un compuesto que tiene la siguiente fórmula (1):**Fórmula**

(en la que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4) usando un agente de oxidación en presencia de un reactivo de iniciación radicalaria,

y después hacer reaccionar el compuesto resultante con un reactivo generador de amoniaco y un compuesto que tiene la fórmula R1CHO (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4) o un compuesto que tiene la fórmula R1C(ORb)3 (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, y Rb representa un grupo alquilo C1-C6).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/060419.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku Tokyo 103-8426 JAPON.

Inventor/es: SATO, KOJI, TANI Yuichiro , SAKURATANI Kenji , YAGI,TSUTOMU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4178 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • C07C67/313 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por introducción de grupos funcionales con el oxígeno unido por enlace doble, p. ej. de grupos carboxilo.
  • C07C69/716 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de ácidos cetocarboxílicos.
  • C07D233/90 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso de producción de un compuesto de 1- 5 bifenilmetilimidazol [preferentemente el siguiente Compuesto (13a)] que tiene una actividad antagonista del receptor de la angiotensina II superior, o un intermedio del mismo.

Antecedentes de la técnica

Se conoce el Procedimiento V (véase la Referencia no de patente 1) o el Procedimiento W (véase el Ejemplo 79 de la Referencia de patente 1) como un procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol que 1 tiene una actividad antagonista del receptor de la angiotensina II.

Procedimiento V (1)

H2N

h2n

,CN

'CN

gas HCI EtOH

(8)

C3H7C(OMe)3 -----------------

**(Ver fórmula)**

N^/CN HCI(ac)

,COOH

nPr^ T

N^cn

nPr

^COOEt MeMgci

'COOEt

V

H

'COOH

nPr

//

V

H

-X

OH COOEt

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(8):

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

El Procedimiento X se conoce como un procedimiento para producir un compuesto imidazol usando diéster del ácido tartárico (véase la Referencia de patente 2).

**(Ver fórmula)**

COOEt

COOEt

(16)

XOOEt

Cr XOOEt

HCHO

AcONH4

AcOH

N

f

N

H

.COOEt

COOEt

Br

**(Ver fórmula)**

El Procedimiento Y se conoce como un procedimiento para producir un compuesto de 1- (tetrazolilbifenilmetil)imidazol a partir de un compuesto de 1-(cianobifenilmetil)imidazol (véase la Referencia de patente 3).

Procedimiento Y

**(Ver fórmula)**

El Procedimiento Z se conoce como un procedimiento para producir un compuesto de 1-bifenilmetil-4-(1-hidroxi-1- metiletil)¡m¡dazol a partir de un compuesto de 1-bifenilmetil-4-metoxicarbonilimidazol (véase la Referencia de patente 1 4).

Procedimiento Z

**(Ver fórmula)**

Desde un punto de vista industrial, se desea un procedimiento de producción que sea superior en cuanto a que la reacción se desarrolle de forma eficiente en un recipiente de reacción industrial, tal como un reactor; que tenga un 15 rendimiento total elevado; que tenga una alta selectividad de reacción; que proporcione el compuesto deseado con alta pureza; que tenga un pequeño número de etapas de reacción; que la reacción sea segura; y similares.

Referencias de la técnica anterior

Referencias de patente

Referencia de patente 1: JP (Toku-Kou-Hei) 7-121918 (la Patente de Estados Unidos correspondiente: US 2 5616599)

Referencia de patente 2: JP (Toku-Kai) 24-217542 Referencia de patente 3: JP 352134

Referencia de patente 4: Folleto de publicación de patente internacional WO 27/47838 Referencia no de patente

Referencia no de patente 1: Annual Report of Sankyo Research Laboratories, 23, vol. 55, pág. 1-91 Divulgación de la invención Objeto de la invención

Como resultado de realizar exhaustivos estudios sobre un procedimiento para producir un compuesto 1- bifenilmetilimidazol [preferentemente el siguiente Compuesto (13a)] o un intermedio del mismo, los inventores de la 1 presente invención descubrieron que el procedimiento de producción novedoso de la presente invención es superior a los procedimientos de producción conocidos desde un punto de vista industrial. La presente invención se completó en base a los hallazgos anteriores.

Medios para conseguir el objeto

La presente invención proporciona un novedoso procedimiento para producir un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol 15 [preferentemente el siguiente Compuesto (13a)] que tiene una actividad antagonista del receptor de la angiotensina II superior, o un intermedio del mismo. El procedimiento de producción de la presente invención se indica por el siguiente Procedimiento A:

[Procedimiento A(1) y Procedimiento A(2)]

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

El Procedimiento B es un procedimiento alternativo para producir el compuesto (9) usado en el Procedimiento A.

**(Ver fórmula)**

En la presente invención, R1 representa un grupo alquilo Ci-C4, Ra representa un grupo alquilo Ci-C4, Rb representa 5 un grupo alquilo C1-C6, X representa un grupo cloro, un grupo bromo o un grupo yodo, y Tr representa un grupo trifenilmetilo.

En un aspecto de la misma, la presente invención proporciona la invenciones de [1] a [17] que se describen a continuación:

[1] Un procedimiento para producir un compuesto que tiene la siguiente fórmula (5):

**(Ver fórmula)**

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, y Ra representa un átomo de

hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4)

oxidando un compuesto que tiene la siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

(en la que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4) usando un agente de oxidación en presencia de un reactivo de iniciación radicalaria,

y después haciendo reaccionar el compuesto resultante con un reactivo generador de amoniaco y un compuesto que tiene la fórmula R1CHO (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4) o un compuesto que tiene la fórmula R1C(ORb)3 (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, y Rb representa un grupo alquilo C1-C6);

[2] El procedimiento de producción de acuerdo con el punto [1], en el que R1 es un grupo 1-propilo y se usa el compuesto que tiene la fórmula R1CHO;

[3] El procedimiento de producción de acuerdo con el punto [1] o [2], en el que Ra es un grupo etilo;

[4] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] a [3], en el que el reactivo de iniciación radicalaria es un compuesto azobis;

[5] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] a [3], en el que el reactivo de iniciación radicalaria es 2,2'-azobis(4-metoxi-2,4-dimetilvaleronitr¡lo);

[6] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] a [5], en el que el agente de oxidación es un compuesto de halogenosuccinimida o un compuesto de dihalogenohidantoína;

[7] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] a [5], en el que el agente de oxidación es 1,3-dibromo-5,5-dimetilh¡dantoína;

[8] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] a [7], en el que el reactivo generador de amoniaco es una sal amónica;

[9] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] a [7], en el que el reactivo generador de amoniaco es acetato amónico;

[1] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] a [9], en el que la reacción se realiza en condiciones de protección contra la luz;

[11] El procedimiento de producción de acuerdo con el punto [1], en el que R1 es un grupo 1-propilo, Ra es un grupo etilo, el reactivo de iniciación radicalaria es un compuesto azobis, el agente de oxidación es un compuesto de halogenosuccinimida o un compuesto de dihalogenohidantoína, el reactivo generador de amoniaco es una sal amónica, y se usa el compuesto que tiene la fórmula R1CHO;

[12] El procedimiento de producción de acuerdo con el punto [1], en el que R1 es un grupo 1-propilo, Ra es un grupo etilo, el reactivo de iniciación radicalaria es 2,2'-azobis(4-metoxi-2,4-dimetilvaleronitrilo), el agente de oxidación es 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, el reactivo generador de amoniaco es acetato amónico, se usa el compuesto que tiene la fórmula R1CHO, y la reacción se realiza en condiciones de protección contra la luz;

[13] Un procedimiento para producir un compuesto que tiene la fórmula (2):

(en la que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4) usando un agente de oxidación en presencia de un reactivo de iniciación radicalaria;

[14] El procedimiento de producción de acuerdo con el punto [13], en el que Ra es un grupo etilo, el reactivo de iniciación radicalaria es un compuesto azobis, y el agente de oxidación es un compuesto de halogenosuccinimida o un compuesto de dihalogenohidantoína;

[15] El procedimiento de producción de acuerdo con el punto [13], en el que Ra es un grupo etilo, el reactivo de iniciación radicalaria es 2,2,-azobis(4-metoxi-2,4-dimetilvaleronitrilo), el agente de oxidación es 1,3-dibromo-5,5-

O^^COOR3

**(Ver fórmula)**

(2)

(en la que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4) oxidando un compuesto que tiene la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de producción de un compuesto que tiene la siguiente fórmula (5):

m XOORa

**(Ver fórmula)**

COORa

(5)

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, y Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4)

oxidando un compuesto que tiene la siguiente fórmula (1):

(en la que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo CrC4) usando un agente de oxidación en presencia de un reactivo de iniciación radicalaria,

y después hacer reaccionar el compuesto resultante con un reactivo generador de amoniaco y un compuesto que tiene la fórmula R1CHO (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4) o un compuesto que tiene la fórmula R1C(ORb)3 (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4, y Rb representa un grupo alquilo CrCe).

2. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo 1 -propilo y se usa el compuesto que tiene la fórmula R1CHO.

3. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Ra es un grupo etilo.

4. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo de iniciación radicalaria es un compuesto azobis.

5. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo de iniciación radicalaria es 2,2'-azobis(4-metoxi-2,4-dimetilvaleronitrilo).

6. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente de oxidación es un compuesto de halogenosuccinimida o un compuesto de dihalogenohidantoína.

7. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente de oxidación es 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína.

8. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el reactivo generador de amoniaco es una sal amónica.

9. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el reactivo generador de amoniaco es acetato amónico.

1. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la reacción se realiza en condiciones de protección contra la luz.

11. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo 1-propilo, Ra es un grupo etilo, el reactivo de iniciación radicalaria es un compuesto azobis, el agente de oxidación es un compuesto de halogenosuccinimida o un compuesto de dihalogenohidantoína, el reactivo generador de amoniaco es una sal amónica, y se usa el compuesto que tiene la fórmula R1CHO.

12. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo 1-propilo, Ra es un grupo etilo, el reactivo de iniciación radicalaria es 2,2'-azobis(4-metoxi-2,4-dimetilvaleronitrilo), el agente de oxidación es 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, el reactivo generador de amoniaco es acetato amónico, se usa el compuesto que tiene la fórmula R1CHO, y la reacción se realiza en condiciones de protección contra la luz.

**(Ver fórmula)**

HOx'V' xOORa d)

13. Un procedimiento de producción de un compuesto que tiene la fórmula (2):

O. XOORa

I

O'

COORa

(2)

(en la que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4) oxidando un compuesto que tiene la fórmula (1):

(en la que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4) usando un agente de oxidación en presencia de un reactivo de iniciación radicalaria.

14. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Ra es un grupo etilo, el reactivo de iniciación radicalaria es un compuesto azobis, y el agente de oxidación es un compuesto de halogenosuccinimida o

un compuesto de dihalogenohidantoína.

15. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Ra es un grupo etilo, el reactivo de iniciación radicalaria es 2,2'-azobis(4-metoxi-2,4-dimetilvaleronitrilo), el agente de oxidación es 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, y la reacción se realiza en condiciones de protección contra la luz.

16. Un procedimiento de producción de un compuesto que tiene la fórmula (13a):

una parte de las etapas de reacción del cual comprende el procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

17. Un procedimiento de producción de un compuesto que tiene la fórmula (13a):

**(Ver fórmula)**

HOv"' XÍOORa (D

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

una parte de las etapas de reacción del cual comprende el procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15.


 

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