Procedimiento de preparación de piridin-2-onas sustituidas.

Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

y

R2 representa alquilo C1-C3,

o

R1 representa hidrógeno,

y

R2 representa alcoxi C1-C3 o alcoxi C1-C3-metilo,

caracterizado porque el grupo carboxilo se reduce dando un compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

y

R2 representa alquilo C1-C3,

o

R1 representa hidrógeno,

y

R2 representa alcoxi C1-C3 o alcoxi C1-C3-metilo,

en presencia de un complejo de borano.

Procedimiento de preparación de piridin- 2-onas sustituidas

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 3-(2-hidroxietil)-1-[4-nitrofenil]piridin-2(1H)- onas sustituidas, que se usan como compuestos intermedios importantes para la fabricación de medicamentos.

5 El compuesto 5-cloro-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)-amino]etil}-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3,5-dimetilfenil}- 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}tiofen-2-carboxamida es conocido por el documento WO 2008/155032 y corresponde a la fórmula (Ia)

y el compuesto 5-cloro-N-{[(5S)-3-{4-[3-(2-hidroxietil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilfenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- 10 il)metil]tiofen-2-carboxamida es conocido por el documento WO 2008/155033 y corresponde a la fórmula (IIb)

Los compuestos de la fórmula (Ia) y (IIb) son inhibidores duales de los factores de coagulación Xa y trombina (factor IIa), que actúan particularmente como anticoagulantes. Los compuestos inhiben tanto la trombina como también el factor Xa e impiden mediante la inhibición de la producción y la actividad de trombina sobre los coágulos su 15 potencial crecimiento.

En el documento WO 2008/155032 se describe también un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (Ia) y (IIb):

Para la preparación del compuestos de la formula (la) se hace reaccionar 3-bromopir¡dln-2(1/-/)-ona (III) con 1-fluoro- 2,5-dimetil-4- nitrobenceno (IV) para dar 3-bromo-1-(2,6-d¡met¡l-4-n¡trofen¡l)p¡rld¡n-2(1H)-ona (V). A continuación se transforma (V) con tributilvinil-estaño y tetraquis(trifenilfosfina)paladio en 1 -(2,6-dimetil-4-nitrofen¡l)-3-vinilp¡rid¡n- 5 2(1H)-ona (VI). Mediante la hidroboración y la oxidación de (VI) se obtiene 1 -(2,6-d¡metil-4-nitrofenil)-3-(2-hidroxiet¡l)-

piridin-2(1 H)-ona (Vil). Para proteger el grupo hidroxilo, se hace reaccionar (Vil) con terc-butil(cloro)difenilsilano en presencia de una base, y se obtiene 3-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-1-(2,6-d¡metil-4-nitrofenil)piridin-2(1 H)-ona (VIII). La reducción del grupo nitro en (VIII) produce 1 -(4-amino-2,6-dimetilfenil)-3-(2-{[terc-butil(difen¡l)- silil]oxi}etil)piridin-2(1 H)-ona (IX). A continuación se realiza la reacción de (IX) con (S)-epoxlftal¡m¡da (X) para dar 2- 10 [(2R)-3-({4-[3-(2-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}etil)-2-oxopirid¡n-1 (2H)-il]-3,5-dimet¡l-fenil}amino)-2-h¡drox¡-propil]-1 H-

¡solndol-1,3(2H)-diona (XI). El cierre de anillo para dar oxazolldlnona y la disociación del grupo ftallmlda partiendo de (XI) proporciona 1-{4-[(5S)-5-(am¡nomet¡l)-2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-3-¡l]-2,6-dlmet¡lfen¡l}-3-(2-{[terc-but¡l-

(d¡fen¡l)silil]oxi}etil)pyridin-2(1 H)-ona (XII), que se hace reaccionar con cloruro de 5-clorotlofen-2-carbonllo (XIII) para dar N-[((SS)-3-{4-[3-(2-{[terc-butil-(difen¡l)s¡MI]oxi}etil)-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-3,5-dimet¡l-fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- 15 ¡l)met¡l]-5-clorotiofen-2-carboxam¡da (XIV). La disociación del grupo de protección en (XIV) proporciona 5-cloro-N-

[((5S)-3-{4-[3-(2-hidroxietil)-2-oxop¡rid¡n-1 (2H)-il]-3,5-dimetil-fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]tiofen-2-carboxam¡da (lia), que se hace reaccionar con trans-4-amlnohexanol (XV) para dar 5-cloro-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(trans-4- hidroxiciclohexil)-amino]et¡l}-2-oxopiridin-1 (2H)-il]-3,5-dimetilfenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}t¡ofen-2-carboxam¡da (la).

Este procedimiento conocido por el documento WO 2008/155032 presenta, no obstante, en la realización de la reacción, distintas desventajas, que tiene consecuencias particularmente desfavorables en la preparación del compuesto de la fórmula (I) y (II) a escala técnica. Se ha demostrado que es particularmente desventajosa la síntesis descrita en el documento WO 2008/155032 en los pasos de síntesis (V) a (VI) (acoplamiento de Stille) y (VI) a (Vil) (hidroboración).

Así, una realización a escala técnica no permite ningún reactivo tóxico. Esto es de por sí una desventaja, además estas sustancias tóxicas deben eliminarse del producto final (I) o (II) hasta un nivel inferior al límite superior permitido por razones normativas en cada caso en el producto, lo que se traduce en unos gastos adicionales. Además, los reactivos deberían poder obtenerse de un modo sencillo y económico.

Por ello, el objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento simplificado de preparación de los compuestos de la fórmula (I o la) y (II o llb) a escala técnica evitando reactivos tóxicos.

Kwong y col., Org. Lett., 2007, 9, 3469-3472 describen la reacción de compuestos yodoaromáticos y ásteres dietílicos de ácido malónico con yoduro de cobre en presencia de ácido 2-piridincarboxílico y carbonato de cesio a temperatura ambiente en dioxano. El carbonato de cesio se usa según Kwong y col. en un exceso de 3,0 equivalentes y, además de tener un precio alto, contribuye también claramente a la carga de sal.

Sorprendentemente se ha hallado ahora que mediante la modificación de determinados parámetros de reacción en la síntesis conocida por el documento WO 2008/155032 se pueden obtener los compuestos de las fórmulas (I o la) y (II o llb) también en grandes cantidades con un rendimiento bueno y una buena pureza. Para ello se sustituye el acoplamiento de Stille del paso de síntesis (V) a (VI) por la adición, saponificación y descarboxilación de éster de ácido malónico catalizadas con cobre y la hidroboración del paso de síntesis (VI) a (Vil) se lleva a cabo mediante una reacción sencilla con complejo de borano. Estos pasos de la síntesis permiten un aumento de escala eficaz de la síntesis, en la que se usan, por lo tanto, reactivos económicos, fácilmente disponibles y poco tóxicos.

Un objeto de la presente Invención es un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula

OH

(VII),

no2

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

y

R2 representa alquilo C1-C3, o

R1 representa hidrógeno,

y

R2 representa alcoxi C1-C3 o alcoxi Ci-C3-metilo, caracterizado porque el grupo carboxilo se reduce dando un compuesto de la fórmula

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

y

R2 representa alquilo C1-C3, o

R1 representa hidrógeno,

y

R2 representa alcoxl C1-C3 o alcoxl Ci-C3-metllo, en presencia de un complejo de borano.

Es preferente un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (Vil) en la que R1 representa hidrógeno o metilo y R2 representa metilo, o R1 representa hidrógeno y R2 representa metoxi o metoximetilo, caracterizado porque el grupo carboxllo se reduce en compuestos de la fórmula (XVI) en la que R1 representa hidrógeno o metilo y R2 representa metilo, o R1 representa hidrógeno y R2 representa metoxi o metoximetilo, en presencia de un complejo de borano.

Es muy particularmente preferente un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (Vil) en la que R1 representa metilo y R2 representa metilo, caracterizado porque el grupo carboxilo se reduce en compuestos de la fórmula (XVI) en la que R1 representa metilo y R2 representa metilo, en presencia de un complejo de borano.

La reducción del grupo carboxilo en presencia de un complejo de borano se realiza en un disolvente, preferentemente en un intervalo de temperatura de 0 °C al reflujo del disolvente a presión normal.

Disolventes son, por ejemplo, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano o metil-terc-butiléter, u otros disolventes tales como diclorometano o tolueno, siendo preferente el 2- metiltetrahidrofurano.

Complejos de borano son, por ejemplo, borano-sulfuro de dimetilo, borano-tetrahidrofurano, borano-dietilanilina o catecolborano, siendo preferente la borano-dietilanilina.

El complejo de borano se usa en exceso, preferentemente se usan de 1 a 5 equivalentes de complejo de borano, de modo particularmente preferente se usan 2 equivalentes de complejo de borano.

En una forma de realización preferente de la presente invención la temperatura de reacción es de 0 °C a 50 °C, siendo la temperatura de reacción de modo particularmente preferente de 15 °C a 25 °C.

En la realización del procedimiento según la invención se separa la dietilanilina preferentemente mediante extracción a partir de la fase acuosa ajustada a pH ácido con ácido clorhídrico, después de lo cual se añadió cloruro de sodio. La extracción se realiza preferentemente con éster etílico del ácido acético, diclorometano o tolueno.

De este modo puede evitarse la hidroboración usada en los documentos... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo Ci-C3,

y

R2 representa alquilo C1-C3, o

R1 representa hidrógeno, y

R2 representa alcoxi C1-C3 o alcoxi C1-C3-metilo, caracterizado porque el grupo carboxilo se reduce dando un compuesto de la fórmula

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

y

R2 representa alquilo C1-C3, o

R1 representa hidrógeno,

20 y

R2 representa alcoxi C1-C3 o alcoxi C1-C3-metilo, en presencia de un complejo de borano.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque para la preparación de un compuesto de la

fórmula (XVI) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula I

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,

y

R2 representa alquilo C1-C3,

o

R1 representa hidrógeno, y

R2 representa alcoxi C1-C3 o alcoxi C1-C3-metilo,

en un procedimiento en un único recipiente en primer lugar en presencia de un catalizador de cobre con un éster de ácido malónico y una base y a continuación con una base y agua.

3. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, y

R2 representa alquilo C1-C3,

o

R1 representa hidrógeno, y

R2 representa alcoxi C1-C3 o alcoxi C1-C3-metilo, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula

en la que

R representa hidrogeno o alquilo C1-C3,

y

R representa alquilo C1-C3, o

R1 representa hidrógeno, y

R representa alcoxi C1-C3 o alcoxi C1-C3-metilo,

en un procedimiento en un único recipiente en primer lugar en presencia de un catalizador de cobre con un éster de ácido malónico y una base y a continuación con una base y agua.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1,2 o 3, caracterizado porque en un compuesto de la fórmula (VII) R1 representa metilo y R2 representa metilo, en un compuesto de la fórmula (XVI) R1 representa metilo y R2 representa metilo y en un compuesto de la fórmula (V) R1 representa metilo y R2 representa metilo.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1, 2 o 4, caracterizado porque el complejo de borano es borano-sulfuro de dimetilo, borano-tetrahidrofurano, borano-dietilanilina o catecolborano.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1,2, 4 o 5, caracterizado porque el complejo de borano se usa en exceso.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2, 3 o 4, caracterizado porque el catalizador de cobre es un complejo de bis-(2-piridincarboxilato)cobre(II) preparado previamente o sus distintas formas de hidrato, o se ha preparado in situ a partir de yoduro de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre(II), triflato de cobre(II) o sulfato de cobre(II), con ácido 2-piridincarboxílico.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el catalizador de cobre es un complejo de bis-(2- piridincarboxilato)cobre(II) preparado previamente o sus distintas formas de hidrato.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2, 3 o 4, caracterizado porque el éster de ácido malónico es éster dietílico de ácido malónico, éster dibencílico de ácido malónico, éster di-terc-butílico de ácido malónico o éster de potasio y etilo de ácido malónico.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el éster de ácido malónico es éster dietílico de ácido malónico.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2, 3 o 4, caracterizado porque la base es terc-butilato de sodio o de potasio, carbonato de potasio, de sodio o de cesio, fluoruro de cesio o hidruro de sodio.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la base es terc-butilato de sodio o de potasio.

13. Compuesto de la fórmula

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, y

R2 representa alquilo C1-C3,

o

R1 representa hidrógeno, y

R2 representa alcoxi C1-C3 o alcoxi CrC3-metilo, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

14. Compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque R1 representa metilo y R2 representa metilo.