Pirido[2,3-d]pirimidinas sustituidas con 6-ciano como ligandos del receptor de adenosina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

el anillo Q representa un grupo de fórmula**Fórmula**

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

significa el sitio de unión al átomo C3,

R6 representa respectivamente hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alilo,

pudiendo estar alquilo (C1-C4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4)-carbonilo y amino,

X representa S u O,

R1 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros,

pudiendo estar arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), amino, mono-alquil-(C1-C6)-amino, di-alquil-(C1-C6)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C6)-carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil-(C1-C6)-aminocarbonilo, di-alquil-(C1-C6)-aminocarbonilo, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino y N'-alquil-(C1-C4)-piperazino, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6), difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono-alquil-(C1-C6)-amino, di-alquil-(C1- C6)-amino, hidroxicarbonilo y alcoxi-(C1-C6)-carbonilo,

R2 representa cicloalquilo (C5-C6), heterociclilo de 5 o 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cicloalquilo (C5-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), amino, mono-alquil-(C1-C6)-amino y di-alquil- (C1-C6)-amino,

pudiendo estar alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4), y

en donde heterociclilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de oxo, tioxo, hidroxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alquil-(C1-C6)- carbonilo, amino, mono-alquil-(C1-C6)-amino, di-alquil-(C1-C6)-amino y cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, oxo, hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), alquil-(C1-C4)-carboniloxilo, amino, monoalquil-( C1-C4)-amino, di-alquil-(C1-C4)-amino y cicloalquilo (C3-C7),

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

y

pudiendo estar alquil-(C1-C6)-carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo (C1-C4),

y

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

y

en donde fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), cicloalcoxilo (C3-C7) y -NRARB,

pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de flúor,

y

pudiendo estar alcoxilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino y di-alquil-(C1-C4)-amino,

y

pudiendo estar cicloalcoxilo (C3-C7) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

y

en donde

RA representa hidrógeno o alquilo (C1-C6),

pudiendo estar alquilo (C1-C6) por su parte sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo (C1-C4),

RB representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquil-(C1-C4)-sulfonilo o cicloalquil-(C3-C7)- sulfonilo,

pudiendo estar alquilo (C1-C6) por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, amino, mono-alquil-(C1-C4)-amino y di-alquil-(C1-C4)-amino,

y

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

o

pudiendo formar dos sustituyentes adyacentes en el fenilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos un 1,3-dioxolano o 2,2-difluoro-1,3-dioxolano, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N óxidos y solvatos de los N-óxidos.

P¡rido[2,3-d]pirim¡dinas sustituidas con 6-ciano como ligandos del receptor de adenosina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de cianopiridina condensados sustituidos, a procedimientos para su preparación, a los compuestos reivindicados para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera bajo una multiplicidad de estímulos fisiológicos y fisiopatológicos. La adenosina se produce intracelularmente con la degradación de adenosin- 5-monofosfato (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, sin embargo puede liberarse de la célula y mediante la unión a receptores específicos puede ejercer funciones como sustancias similares a hormonas o neurotransmisores.

En condiciones normóxicas, la concentración de la adenosina libre es muy baja en el espacio extracelular. Sin embargo, la concentración extracelular de adenosina se eleva en los órganos afectados de manera drástica en condiciones isquémicas o hipóxicas. Así se sabe, por ejemplo, que la adenosina impide la agregación de trombocitos y aumenta el riego sanguíneo de los vasos coronarios. Además actúa sobre la tensión arterial, la frecuencia cardíaca, sobre la distribución de neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos. En adipocitos, la adenosina puede inhibir la lipólisis y por consiguiente puede reducir la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos en sangre.

Estas acciones de la adenosina tienden a elevar el suministro de oxígeno a los órganos afectados o reducir el metabolismo de estos órganos para alcanzar con ello una adaptación del metabolismo de los órganos al riego sanguíneo de los órganos en condiciones isquémicas o hipóxicas.

La acción de la adenosina se produce a través de receptores específicos. Hasta ahora se conocen los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Como "ligandos selectivos del receptor de adenosina" se denominan según la invención aquéllas sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de los receptores de adenosina y a este respecto o bien pueden imitar la acción de la adenosina (agonistas de adenosina) o pueden bloquear su acción (antagonistas

de adenosina).

Las acciones de estos receptores de adenosina se producen intracelularmente mediante la sustancia mensajera AMPc. En caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b se llega, a través de una activación de la adenilato ciclasa unida a la membrana, a un aumento del AMPc ¡ntracelular, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1 o A3, a través de una inhibición de la adenilato ciclasa, provoca una reducción del contenido en AMPc ¡ntracelular.

En el sistema cardiovascular se encuentran las acciones principales de la activación de receptores de adenosina: bradicardia, inotropía negativa y protección del corazón frente a la Isquemia ("preacondicionamiento") por medio de receptores A1, dilatación de los vasos por medio de receptores A2a y A2b así como inhibición de los fibroblastos y proliferación de las células del músculo liso por medio de receptores A2b.

En el caso de agonistas de A1 (acoplamiento preferentemente a través de proteínas G¡) se observa a este respecto una reducción del contenido en AMPc ¡ntracelular (preferentemente tras la estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forscolina). De manera correspondiente, los agonistas de A2a y A2b (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gs) conducen a un aumento y los antagonistas de A2a y A2b a una reducción del contenido en AMPc de las células. En el caso de los receptores A2 no es útil una estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forscolina.

La activación de receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos conduce en seres humanos a una reducción dependiente de la frecuencia de la frecuencia cardíaca sin tener ninguna influencia sobre la tensión arterial. Por consiguiente, los agonistas de A1 selectivos podrían ser adecuados entre otras cosas para el tratamiento de angina de pecho y fibrilación auricular.

La acción cardioprotectora de los receptores A1 en corazones puede usarse entre otras cosas mediante la activación de estos receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos para el tratamiento y la protección de órganos en caso de infarto de miocardio agudo, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, operaciones de bypass, cateterismos cardíacos y trasplantes de órganos.

La activación de receptores A2b mediante adenosina o agonistas de A2b específicos conduce, a través de la dilatación de vasos, a una reducción de la tensión arterial. La reducción de la tensión arterial va acompañada de un aumento de la frecuencia cardíaca reflexiva. El aumento de la frecuencia cardíaca puede reducirse mediante la activación de receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos.

Por consiguiente, la acción combinada de agonistas de A1/A2b selectivos sobre el sistema vascular y la frecuencia cardíaca da como resultado una reducción sistémica de la tensión arterial sin aumento relevante de la frecuencia cardíaca. Con un perfil farmacológico de este tipo podrían usarse agonistas de A1/A2b duales para el tratamiento por ejemplo de la hipertensión en seres humanos.

La inhibición de receptores A1 mediante antagonistas de A1 específicos actúa en seres humanos de manera uricosúrica, natriurética así como diurética que ahorra potasio sin la influencia de las tasas de filtración glomerulares y por consiguiente de manera renalmente protectora. Por consiguiente los antagonistas de A1 selectivos pueden ser adecuados entre otras cosas para el tratamiento de insuficiencia cardíaca descompensada aguda e insuficiencia cardíaca crónica. Además pueden usarse para la protección renal en caso de nefropatías y otras enfermedades renales.

En adipocitos, la activación de receptores A1 y A2b provoca una inhibición de la lipólisis. Por consiguiente, la acción combinada de agonistas de A1/A2b sobre el metabolismo de lípidos conduce a una reducción de ácidos grasos libres y triglicéridos. Una reducción de los lípidos conduce a su vez en pacientes con síndrome metabólico y en diabéticos a la reducción de la resistencia a la insulina y a la mejora de los síntomas.

La selectividad de receptores mencionada anteriormente puede determinarse mediante la acción de las sustancias en líneas celulares que tras la transfección estable con el ADNc correspondiente expresan los respectivos subtipos de receptor (véase para ello el documento M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992), páginas 10764-10770).

La acción de las sustancias en tales líneas celulares puede detectarse mediante medición bioquímica de la sustancia mensajera intracelular AMPc (véase para ello el documento K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), páginas 1-9).

En caso de los ligandos conocidos por el estado de la técnica, que se consideran como "específicos del receptor de adenosina" se trata predominantemente de derivados basados en adenosina natural [S.-A. Poulsen y R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), páginas 619-641 ]. Estos ligandos de adenosina conocidos por el estado de la técnica tienen, sin embargo, en la mayoría de los casos el inconveniente de que no actúan realmente de manera específica del receptor, son menos eficaces que la adenosina natural o son eficaces sólo muy débilmente tras la administración oral. Por tanto se usan predominantemente sólo para fines experimentales. Ciertos compuestos de este tipo que se encuentran en desarrollo clínico son adecuados hasta ahora sólo para la administración Intravenosa.

La síntesis de distintos derivados de tetrahldroquinollna se describe en Synthesls 2006, 14: 2357-2370, Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997, 33 (10): 1203-1208 y Phosphorus, Sulfurand Silicon 1991, 57: 293-301. Ciertas 6,7- dihidro-5H-ciclopentano[b]plridlnas se describen en Ukrainskii Khimicheskii Zhournal (Russian Edition) 2006,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

(i),

en la que

el anillo Q representa un grupo de fórmula

O

R°v

N

O^'

-6

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

# significa el sitio de unión al átomo C3,

R6 representa respectivamente hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alilo,

pudiendo estar alquilo (C1-C4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxicarbonilo, alcoxi- (Ci-C4)-carbonilo y amino,

X representa S u O,

R1 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros,

pudiendo estar arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), amino, mono-alquil-(Ci-C6)-amino, di-alquil-(Ci-C6)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(Ci-C6)-carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil-(Ci-C6)-aminocarbonilo, di-alquil-(Ci-C6)-aminocarbonilo, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino y A/-alquil-(C1-C4)-piperazino, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

pudiendo estar fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (Ci-Cs), difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (CrC6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono-alquil-(Ci-C6)-amino, di-alquil-(Ci- C6)-amino, hidroxicarbonilo y alcoxi-(Ci-C6)-carbonilo,

R2 representa cicloalquilo (C5-C6), heterociclilo de 5 o 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde cicloalquilo (C5-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), amino, mono-alquil-(Ci-C6)-amino y di-alquil-

(Ci-C6)-amino,

pudiendo estar alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

y

en donde heterociclilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de oxo, tioxo, hidroxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alquil-(Ci-C6)- carbonilo, amino, mono-alquil-(Ci-C6)-amino, di-alquil-(Ci-C6)-amino y cicloalquilo (C3-C7),

pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, oxo, hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), alquil-(Ci-C4)-carboniloxilo, amino, mono- alquil-(Ci-C4)-amino, di-alquil-(Ci-C4)-amino y cicloalquilo (C3-C7),

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

y

pudiendo estar alqu¡l-(Ci-Ce)-carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo (C1-C4),

y

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

y

en donde fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (Ci-Ce), alcoxilo (Ci-Ce), cicloalcoxilo (C3-C7) y -NRaRb,

pudiendo estar alquilo (Ci-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de flúor,

y

pudiendo estar alcoxilo (Ci-Ce) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, amino, mono-alquil-(Ci-C4)-amino y d¡-alqu¡l-(Ci-C4)-am¡no,

y

pudiendo estar cicloalcoxilo (C3-C7) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

y

en donde

Ra representa hidrógeno o alquilo (Ci-C6),

pudiendo estar alquilo (Ci-C6) por su parte sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo (C1-C4),

Rb representa hidrógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquil-(Ci-C4)-sulfonilo o cicloalquil-(C3-C7)- sulfonilo,

pudiendo estar alquilo (Ci-C6) por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, amino, mono-alquil-(Ci-C4)-am¡no y di-alquil-(Ci-C4)-amino,

y

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4),

o

pudiendo formar dos sustituyentes adyacentes en el fenilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos un 1,3-dioxolano o 2,2-difluoro-1,3-dioxolano, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los bióxidos y solvatos de los N-óxidos.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el anillo Q representa un grupo de fórmula

O

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

# significa el sitio de unión al átomo C3,

R6 representa respectivamente hidrógeno o metilo,

X representa S u O,

R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

estando fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1- C4), amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-(Ci-C4)-carbon¡lo, aminocarbonilo, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en donde fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, nitro, ciano, alquilo (C1-C4), difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino,

hidroxicarbonilo y alcox¡-(Ci-C4)-carbonilo,

R2 representa ciclohexilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo o piridilo,

en donde ciclohexilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hldroxllo y alcoxllo

(C1-C4),

pudlendo estar alcoxilo (C2-C4) sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados Independientemente entre sí del grupo de hidroxilo y metoxilo

y

en donde piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (Ci-C4), hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4) y alquil-(Ci-C4)-carbonilo,

pudlendo estar alquilo (Ci-C4) sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados Independientemente entre sí del grupo de hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilcarboniloxilo y etllcarbonlloxllo,

y

pudlendo estar alquil-(Ci-C4)-carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo, metoxilo y etoxilo,

y

en donde fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyeles seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo (Ci-C4) y alcoxilo (C1-C4),

pudiendo estar alcoxilo (C2-C4) sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados independientemente entre sí del grupo de oxo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4), hidroxicarbonilo y amino,

y

en donde pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo y tiazolilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C4) y alcoxllo

(Ci-C4),

pudiendo estar alcoxilo (C2-C4) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de oxo, hidroxilo, alcoxllo (C1-C4), hidroxicarbonilo y amino,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anillo Q representa un grupo de fórmula

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

# significa el sitio de unión al átomo C3,

R6 representa respectivamente hidrógeno o metilo,

X representa S u O,

R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

estando fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados

independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, trlfluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amlno, hidroxicarbonilo, metoxicarbonllo, etoxlcarbonilo, aminocarbonllo, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en donde fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, metilo, etilo, difluorometilo,

trlfluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amlno, hidroxicarbonilo, metoxlcarbonilo y etoxicarbonilo,

R2 representa fenilo, pirazolilo o piridilo,

en donde fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente

O

R'

,6

entre sí del grupo de flúor, cloro, daño, hidroxilo, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

pudlendo estar alcoxilo (C2-C4) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo y amino,

y

donde pirazolilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),

pudiendo estar alcoxilo (C2-C4) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo y amino,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1, 2 o 3, en las que el anillo Q representa un grupo de fórmula

O

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

# significa el sitio de unión al átomo C3,

R6 representa hidrógeno,

X representa S u O,

R1 representa tiazolilo u oxazolilo,

estando tiazolilo y oxazolilo sustituidos con un sustituyente fenilo,

pudiendo estar fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, metoxilo, hidroxicarbonilo y metoxicarbonilo,

y

pudiendo estar tiazolilo y oxazolilo sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, metoxilo, amino, hidroxicarbonilo y metoxicarbonilo,

R2 representa un grupo de fórmula

R9

H

N

m

m

en la que

## significa el sitio de unión al biciclo, en la que

R9 representa hidrógeno o alcoxilo (C1-C4),

pudiendo estar alcoxilo (C2-C4) sustituido con 1 o 2 sustituyentes hidroxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que

[C] se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V)

FT

CN

Cl

en la que R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y el anillo Q representa un grupo de fórmula

#

*

R

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

# significa el sitio de unión al átomo C3,

R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alilo,

pudiendo estar alquilo (C1-C4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxicarbonilo, alcoxi-(Ci-C4)-carbonilo y amino

en un disolvente inerte en primer lugar con un sulfuro de metal alcalino, tal como por ejemplo sullüro de sodio, para dar un compuesto de fórmula (VI)

CN

S Ak+

en la que R2 tiene el significado indicado anteriormente,

Ak+ representa una sal alcalina, preferentemente sal de sodio y el anillo Q representa un grupo de fórmula

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

# significa el sitio de unión al átomo C3,

R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alilo,

(VI),

pudiendo estar alquilo (C1-C4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxicarbonilo, alcoxi-(Ci-C4)-carbonilo y amino,

y a continuación en presencia de una base adecuada se hace reaccionar éste con el compuesto de fórmula (Vil)

X

R1

(vn),

en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y

X2 representa un grupo saliente adecuado, preferentemente representa halógeno, en particular cloro, bromo o yodo o representa mesilato, tosilato o triflato,

para dar un compuesto de fórmula (l-C)

(I-C),

en la que R1 y R2 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente, el anillo Q representa un grupo de fórmula

#

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

# significa el sitio de unión al átomo C3,

R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alilo,

pudiendo estar alquilo (CrC4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxicarbonilo, alcoxi-(CrC4)-carbonilo y amino,

o

[D] se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (VIII)

H(J ^R1 (VIE),

en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 para dar compuestos de fórmula (l-D)

en la que R1 y R2 tienen respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, y el anillo Q representa un grupo de fórmula

en la que

* significa el sitio de unión al átomo C2,

# significa el sitio de unión al átomo C3,

Rs representa respectivamente hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alilo,

pudiendo estar alquilo (C1-C4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxicarbonilo, alcoxi-(Ci-C4)-carbonilo y amino,

a continuación los compuestos resultantes de fórmulas (l-C) y (l-D) se transforman dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

8. Uso de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular e hipertensión.

10. Uso de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

11. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

12. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por los principios activos que modifican el metabolismo lipídico, antidiabéticos, principios activos que reducen la tensión arterial y agentes de acción antitrombótica.

13. Fármaco según las reivindicaciones 11 o 12 para el tratamiento y/o la prevención de cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular e hipertensión.

14. Fármaco según las reivindicaciones 11 o 12 para el tratamiento y/o la prevención de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.