Nuevos inhibidores del virus de la hepatitis C.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

R1 es seleccionado entre alquilo C1-6,

fenilo y cicloalquilo C3-6, en la que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORq, en la que Rq es hidrógeno o alquilo C1-3;

R2 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo C1-6;

R3 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1-6, -C(O)NRaRb, -C(O)cicloalquilo C3-6 y - S(O)2alquilo C1-3;

en la que

Ra y Rb son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6;

R5 es seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, -C(RkRd)NReRf, -NRgRh, heteroarilo, heterociclo y -CH2-heteroarilo;

en la que:

cualquier heteroarilo o heterociclo tiene 5 o 6 átomos de anillo;

alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre -ORc, -NHC(O)alquilo C1-3, y -NHC(O)Oalquilo C1-3;

alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORd;

cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-3 y halo; cualquier heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-3, halo, -C(O)Oalquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)cicloalquilo C3-6, - C(O)NHalquilo C1-6 y -C(O)NHcicloalquilo C3-6;

en la que cualquier -C(O)alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -NHC(O)O alquilo C1-3, -ORn, -NRdRe, o heterociclo, cualquier -C(O)cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3, y cualquier -C(O)NHalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORn o cicloalquilo C3-6;

cualquier heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;

Rc es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y fenilo;

Rk, Rd, Re, Rg y Rh son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-3;

Rf es seleccionado entre hidrógeno y -C(O)alquilo C1-3;

Rn es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-3;

R7 es seleccionado entre halo, alquilo C1-6, y alcoxi C1-6 en la que alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres halo; y

R9 es alquilo C1-3;

a es 1 o 2; y

c es 1 o 2;

o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

Nuevos inhibidores del virus de la hepatitis C

Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a compuestos para su uso en terapia, por ejemplo para tratar la infección por el VHC, y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos.

Estado de la técnica

Estimaciones recientes indican que el número de personas infectadas por el virus de la hepatitis C (VHC) en todo el mundo es de más de 170 millones, incluyendo 3 millones de personas en Estados Unidos. Se piensa que la tasa de infección es de aproximadamente de 4 a 5 veces la del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Mientras que en algunos individuos, la respuesta inmunitaria natural es capaz de superar al virus, en la mayoría de los casos se establece una infección crónica, lo que lleva a un mayor riesgo de desarrollar cirrosis hepática y carcinomas hepatocelulares. Por tanto, la infección por hepatitis C supone un grave problema de salud pública.

Antes de mediados de 2011, la norma aceptada de la atención para el VHC implicó el uso de un interferón pegilado que se cree que actúa reforzando la respuesta inmunitaria del organismo, junto con ribavirina. Por desgracia, el curso del tratamiento es largo, por lo general de 48 semanas, a menudo acompañado de efectos secundarios adversos graves, incluidos depresión, síntomas parecidos a los de la gripe, fatiga y anemia hemolítica, y poco efectiva hasta en el 50 % de los pacientes. A mediados de 2011, en Estados Unidos se aprobaron dos inhibidores de la proteasa del VHC para su uso en combinación con interferón y ribavirina. Aunque se han notificado mejores tasas de curación, el curso de la terapia sigue siendo largo y se acompaña de efectos secundarios indeseables. De acuerdo con lo anterior, sigue existiendo una importante necesidad no satisfecha en el tratamiento del VHC.

El virus responsable de la infección por VHC se ha identificado como un virus de ARN de cadena positiva que pertenece a la familia Flaviviridae. El genoma del VHC codifica una poliproteína que durante el ciclo de vida viral se escinde en diez proteínas individuales, incluidas proteínas tanto estructurales como no estructurales. Se ha demostrado que las seis proteínas no estructurales, denominadas NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, son necesarias para la replicación del ARN. En particular, la proteína NS5A parece desempeñar un papel significativo en la replicación viral, así como en la modulación de la fisiología de la célula huésped. Los efectos de la NS5A sobre la señalización del interferón, también se han identificado la regulación del crecimiento celular y la apoptosis. (Macdonald y col., Journal of General Virology (2004) , 85, 2485 – 2502.) Se espera que los compuestos que inhiben la función de la proteína NS5A proporcionen un nuevo enfoque para la terapia del VHC.

El documento WO 2010/094977 describe compuestos útiles en el tratamiento de la hepatitis C.

Sumario de la invención En un aspecto, la invención proporciona nuevos compuestos que inhiben la replicación del virus VHC.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 se selecciona entre alquilo C1-6, fenilo, y cicloalquilo C3-6, en la que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORq, donde Rq es hidrógeno o alquilo C1-3; R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C (O) Oalquilo C1-6, -C (O) NRaRb, -C (O) cicloalquilo C3-6, y

S (O) 2alquilo C1-3; en la que Ra y Rb son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, -C (RkRd) NReRf, -NRgRh, heteroarilo, heterociclo y

-CH2-heteroarilo; en la que:

cualquier heteroarilo o heterociclo tiene 5 o 6 átomos de anillo; alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos de forma independiente entre -ORc, -NHC (O) alquilo C1-3, y -NHC (O) Oalquilo C1-3;

alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORd; cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos de forma independiente entre alquilo C1-3 y halo; cualquier heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes escogidos de forma independiente entre alquilo C1-3, halo, -C (O) Oalquilo C1-3 -C (O) alquilo C1-6, -C (O) cicloalquilo C3-6,

C (O) NHalquilo C1-6 y -C (O) NHcicloalquilo C3-6; en la que cualquier -C (O) alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -NHC (O) O alquilo C1-3, -ORn, -NRdRe,

o heterociclo, cualquier -C (O) cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3, y cualquier -C (O) NHalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORn o cicloalquilo C3-6;

cualquier heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; Rc se escoge de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, y fenilo; Rk, Rd, Re, Rg, y Rh son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-3; Rf se selecciona entre hidrógeno y -C (O) alquilo C1-3; Rn es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-3;

R7 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, y alcoxi C1-6 en la que alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres halo; y R9 es alquilo C1-3; a es 1º 2; y c es 1º 2;

o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

Según se usa a continuación en la presente memoria, la frase "compuesto de fórmula (I) " significa un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es decir, esta frase significa un compuesto de fórmula (I) en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, a menos que se indique lo contrario.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de otros agentes terapéuticos útiles para tratar las infecciones por el virus de la hepatitis C.

Los compuestos de la invención encuentran utilidad en un procedimiento para tratar una infección viral de la hepatitis C en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz 40 de un compuesto o de una composición farmacéutica de la invención. Además, los compuestos de la invención encuentran utilidad en un procedimiento de tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero un compuesto o una composición farmacéutica de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos útiles para tratar las infecciones por el virus de la hepatitis C. Adicionalmente, los compuestos de la invención encuentran utilidad en un procedimiento para inhibir la 45 replicación del virus de la hepatitis C en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar un compuesto o una composición farmacéutica de la invención.

En aspectos separados y distintos, la invención proporciona asimismo procedimientos de síntesis e intermedios que se describen en el presente documento y que resultan útiles en la preparación de los compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención como se describe en el presente documento para 50 su uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero.

Descripción detallada de la invención Entre otros aspectos, la invención proporciona inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y productos intermedios para la preparación de los mismos. Se 55 pretende que los siguientes sustituyentes y valores proporcionen ejemplos representativos de diversos aspectos de la presente invención. Se pretende que estos valores representativos definan adicionalmente dichos aspectos y no se pretende excluir otros valores ni limitar el alcance de la presente invención.

R1 se selecciona entre alquilo C1-6, fenilo y cicloalquilo C3-6, en la que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con - ORq; donde Rq es hidrógeno o alquilo C1-3.

En un aspecto específico, R1 se selecciona entre alquilo C1-6 y fenilo.

En un aspecto específico, R1 es alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es seleccionado entre alquilo C1-6, fenilo y cicloalquilo C3-6, en la que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORq, en la que Rq es hidrógeno o alquilo C1-3; R2 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, -C (O) Oalquilo C1-6, -C (O) NRaRb, -C (O) cicloalquilo C3-6 y S (O) 2alquilo C1-3;

en la que Ra y Rb son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, -C (RkRd) NReRf, -NRgRh, heteroarilo, heterociclo y -CH2-heteroarilo; en la que:

cualquier heteroarilo o heterociclo tiene 5 o 6 átomos de anillo; alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre -ORc, -NHC (O) alquilo C1-3, y -NHC (O) Oalquilo C1-3; alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORd; cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-3 y halo; cualquier heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-3, halo, -C (O) Oalquilo C1-3, -C (O) alquilo C1-6, -C (O) cicloalquilo C3-6, C (O) NHalquilo C1-6 y -C (O) NHcicloalquilo C3-6; en la que cualquier -C (O) alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -NHC (O) O alquilo C1-3, -ORn, -NRdRe,

o heterociclo, cualquier -C (O) cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3, y cualquier -C (O) NHalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con -ORn o cicloalquilo C3-6; cualquier heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; Rc es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y fenilo; Rk, Rd, Re, Rg y Rh son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-3;

Rf es seleccionado entre hidrógeno y -C (O) alquilo C1-3; Rn es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-3;

R7 es seleccionado entre halo, alquilo C1-6, y alcoxi C1-6 en la que alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres halo; y R9 es alquilo C1-3;

a es 1º 2; y c es 1º 2;

o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es seleccionado entre cicloalquilo C3-4, -CH2NReRf, -NRgRh,

imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo y pirrolidinilo; 40 en el que:

cicloalquilo C3-4 está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-3; pirrolidinilo está sustituido con metilo y un sustituyente es seleccionado entre -C (O) Oalquilo C1-3, -C (O) alquilo C16 y -C (O) NHalquilo C1-6, en el que -C (O) alquilo C1-6 está sustituido con -NHC (O) Oalquilo C1-3, -ORn, -NRdRe o heterociclo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es seleccionado entre -NHCH3, 2, 2-dimetilciclopropilo,

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-6, R2 es hidrógeno; y R3 es -C (O) Oalquilo C1-6.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R7 es seleccionado entre fluoro, cloro, -CF3 y –OCF3; y R9 es metilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R1 es isopropilo, R2 es hidrógeno; y R3 es -C (O) OCH3; R7 es seleccionado entre fluoro, cloro, -CF3 y -OCF3; y R9 es metilo; y R5 es seleccionado entre -NHCH3, 2, 2-dimetilciclopropilo, y

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es seleccionado entre:

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto es seleccionado entre:

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un

vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende opcionalmente además uno o más de otros agentes 5 terapéuticos útiles para tratar las infecciones por el virus de la hepatitis C.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el uno o más de otros agentes terapéuticos es/son seleccionado/s entre inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de la polimerasa NS5B del VHC, interferones e interferones pegilados y ribavirina y análogos de nucleósidos relacionados.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia.

12. Un compuesto de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero, opcionalmente junto con uno o más de otros agentes terapéuticos.

13. El compuesto para su uso de la reivindicación 12, en el que el uno o más de otros agentes terapéuticos es/son seleccionado/s entre inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de la

polimerasa NS5B del VHC, interferones e interferones pegilados y ribavirina y análogos de nucleósidos relacionados.