Nuevos ácidos piperidinilmonocarboxílicos como agonistas de receptores de S1P1.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el que:

Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes,

seleccionados entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, OH, O-alquilo, CN, NH2, NH-alquilo, N-(alquilo)2, o alquilo;

R1 representa -X-(Y)n

en el que

- X se selecciona entre -alquilo-, -alquenilo-, -alquinilo-, -arilo-, -alquilarilo- Cada Y, idéntico o diferente, se selecciona entre H, OH, halógeno, -O-alquilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-O-alquilo, - O-arilo, heteroarilo, -O-aril(O-alquilo), -O-cicloalquilo, -cicloalquilo, heterociclilo; n es de 1 a 3;

R2 se selecciona entre H, alquilo;

o uno de sus isómeros o sales del mismo.

Nuevos ácidos piperidinilmonocarboxílicos como agonistas de receptores de S1P1

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como agonistas en receptores de S1P (esfingosina-1-fosfato) , las composiciones que contienen estos compuestos, el uso de estos compuestos en medicina y sus procedimientos de preparación.

S1P es un metabolito de esfingolípido bioactivo que está íntimamente involucrado en la mediación de varios procedimientos inmunológicos por sus acciones sobre los receptores de S1P. El receptor de S1P, originalmente denominado como receptor del gen de diferenciación endotelial (EDG) es una familia de cinco receptores acoplados de la proteína G relacionados, a saber S1P1/EDG1, S1P2/EDG5, S1P3/EDG3, S1P4/EDG6 y S1P5/EDG8. Estos receptores tienen una distribución celular y tisular ampliamente extendida y están bien conservados en la especie humana y roedores.

S1P se almacena y se libera de plaquetas después de su activación, pero también se puede sintetizar en una amplia variedad de tipos de células en respuesta a estímulos extracelulares como factores de crecimiento y citoquinas. Está implicado en un número de funciones celulares incluyendo el crecimiento, la diferenciación, la migración y la apoptosis celular y por lo tanto pueden tener un papel importante en estados de enfermedades fisiopatológicas, tales como la aterosclerosis y cáncer. S1P ejerce estos diversos efectos celulares en función de la expresión de los subtipos de receptores de S1P y su acoplamiento a estos receptores.

El receptor EDG1 fue el primer receptor de S1P identificado que se aisló inicialmente como un GPCR (receptor acoplado a proteína G) huérfano en células endoteliales humanas, y se demostró más tarde que codificaba un receptor de S1P de alta afinidad. La expresión de EDG1 es generalizada, incluyendo el bazo, cerebro, corazón, pulmón, tejido adiposo, hígado, timo, riñón y músculo esquelético. El EDG5 fue aislado por primera vez como un gen de GPCR huérfano de los sistemas cardiovascular y nervioso de rata. Su expresión está muy extendida; está presente en corazón, pulmón, timo, cerebro, hígado, riñón, bazo, tejidos adiposos en ratón adulto, y en pulmón, corazón, estómago, intestino, y glándulas suprarrenales en ratas. El EDG3 se aisló como un gen de GPCR huérfano mediante clonación basada en PCR degenerada de una biblioteca de ADN genómico humano. Como el EDG5, el EDG3 es un receptor de S1P de alta afinidad. La expresión de EDG3 está muy extendida; está presente en el bazo, corazón, pulmón, timo, riñón, testículos, cerebro, músculo esquelético en ratones adultos y, en los seres humanos, en el corazón, placenta, riñón, hígado, páncreas, músculo esquelético, pulmón y cerebro. A diferencia de los receptores EDG1, EDG5 y EDG3, la expresión EDG6 está restringida en humanos y ratón a los ganglios linfáticos, el bazo, el pulmón y el timo. Este patrón de expresión sugiere posibles funciones de EDG6 en el sistema inmune. Los papeles y funciones in vivo de EDG6 aún se desconocen. En cerebro de rata, EDG8 se expresa predominantemente en tractos de sustancia blanca y células del linaje de oligodendrocitos, lo que sugiere sus potenciales papeles en la maduración y la mielinización de los oligodendrocitos. Los papeles fisiológicos para EDG8 no se han encontrado en la literatura publicada.

Las respuestas mediadas por el receptor EDG1 juegan un papel esencial en la modulación del tráfico de células entre el sistema linfático y la sangre. Los agonistas de los receptores EDG1 causan el secuestro de los linfocitos en los órganos linfoides secundarios que se asocia con la inmunosupresión clínicamente útil. La inmunosupresión es deseable para prevenir y/o tratar el rechazo después del transplante de órganos, tejidos o células y en el tratamiento de trastornos autoinmunes. Los agentes que actúan como inmunosupresores han demostrado ser útiles en una variedad de trastornos autoinmunes e inflamatorios como el rechazo del trasplante, el rechazo del injerto de tejidos, trastornos inmunológicos, trastornos autoinmunes, uveítis autoinmune, isquemia, artritis reumatoide, polinosis, esclerosis múltiple, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, diabetes mellitus, aterosclerosis, lupus eritematoso, miocarditis, insuficiencia multiorgánica, glomerulonefritis, dermatitis atópica, leucemias linfocíticas, linfomas, enfermedad de Alzheimer, neumonía, psoriasis, así como trastornos relacionados con la integridad vascular alterada, cánceres, angiogénesis desregulada o neoangiogénesis excesiva.

Recientemente, el FTY720 (fingolimod) , un agonista del receptor EDG1 ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de los pacientes con la forma recidivante de la Esclerosis Múltiple. Sin embargo, existen ciertos estudios que describen que el FTY720 tiene un efecto adverso de bradicardia asintomática, que se describe que es debida al agonismo selectivo en el receptor EDG3 (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 3501) .

Por lo tanto, existe un interés continuo en el desarrollo de agonistas del receptor de S1P que muestren selectividad por el receptor en el receptor EDG1, específicamente, compuestos que muestren una baja actividad relativa al receptor EDG3 expresado en tejidos cardíacos. (Hale et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, (2004) , 35013505) . Se han descrito varios agonistas de EDG1 en las referencias de la técnica anterior. Por ejemplo WO2003105771 asignada a Merck da a conocer agonistas de EDG1, que eran compuestos de oxadiazol sustituidos por un grupo arilo en las posiciones 3 y 5. Todos los compuestos descritos en esta solicitud fueron ácidos azetidinilcarboxílico o pirrolidinil carboxílicos. WO2007132307, asignada a Pfizer, describe compuestos de agonistas del receptor EDG1 que tienen un anillo de oxadiazol sustituido enlas posiciones 3 y 5 por el grupo arilo. Todos los compuestos descritos en esta solicitud eran ácidos aminocicloalquilo carboxílicos, más específicamente

aminociclobutanos sustituidos por un grupo ácido carboxílico. WO2008152149 se refiere a ácidos dicarboxílicos como agonistas de EDG1.

La presente invención se refiere a ciertos ácidos piperidin monocarboxílicos novedosos que son eficaces como agonistas sobre los receptores S1P1 humanos. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) :

en el que: Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, OH, O-alquilo, CN, NH2, NH-alquilo, N-alquilo2, alquilo; R1 representa –X- (Y) n en el que

-X se selecciona entre –alquilo-, -alquenilo-, -alquinilo-, -arilo-, -alquilarilo-Cada Y, idéntico o diferente, se selecciona entre H, OH, halógeno, -O-alquilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-O-alquilo, -Oarilo, heteroarilo, -O-aril (O-alquilo) , -O-cicloalquilo, -cicloalquilo, heterociclilo; n es de 1 a 3; R2 se selecciona entre H, alquilo;

o uno de sus isómeros o sales del mismo.

En una realización preferida, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I) , en la que Ar es un grupo fenilo, más preferiblemente Ar es un fenilo disustituido en en el que los sustituyentes son como se definieron anteriormente para la fórmula (I) .

A menos que se especifique lo contrario, los términos utilizados aquí anteriormente o en lo sucesivo tienen el significado que se les atribuye a continuación: "Halo", "hal" o "halógeno" se refiere a un átomode flúor, cloro, bromo o yodo.

"Alquilo" representa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena a menos que se especifique lo contrario. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente tienen de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena, lo más preferiblemente tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. En una realización particularmente preferida, el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, iso-butilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un sistema anular de hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, el grupo cicloalquilo tiene de 4 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 8 átomos de carbono y lo más preferiblemente tiene de 4 a 6 átomos de carbono. Los cicloalquilo monocíclicos de ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

en el que: Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, OH, O-alquilo, CN, NH2, NH-alquilo, N- (alquilo) 2, o alquilo; R1 representa –X- (Y) n en el que - X se selecciona entre –alquilo-, -alquenilo-, -alquinilo-, -arilo-, -alquilarilo- Cada Y, idéntico o diferente, se selecciona entre H, OH, halógeno, -O-alquilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-O-alquilo, O-arilo, heteroarilo, -O-aril (O-alquilo) , -O-cicloalquilo, -cicloalquilo, heterociclilo; n es de 1 a 3;

R2 se selecciona entre H, alquilo;

o uno de sus isómeros o sales del mismo.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo fenilo disustituido.

3. Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, de fórmula (II) :

en el que: R1 se define como en la reivindicación 1; R3 se selecciona entre halógeno, arilo, cicloalquilo, alquilo y –O-alquilo; Hal representa un átomo de halógeno.

4. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 se selecciona entre: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, vinilo, alilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, etoxietoxietilo, fenilo, bencilo, benciloximetilo, benciloxietilo, -CH2-[Ph (o-F) ], -CH2[Ph (m-F) ], -CH2-[Ph (p-F) ], -CH2-[Ph (o-OMe) ], -CH2-[Ph (m-OMe) ], o -CH2-[Ph (p-OMe) ], metoxibutilo, metoxietoximetilo, metoxietoxietilo, -CH2-[Ph (o, o-F2) ], -CH2-[Ph (m-CF3) ], -CH2-furilo, -CH2-piridilo, (2-metoxi-fenoxi) etilo, 4-metoxi-bencilo, isopropoximetilo, ciclopentiloximetilo, tiofen-2-ilmetilo, ciclopropilmetilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 3piperidin-1-il-propilo, 3-pirrolidin-1-il-propilo.

5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es H.

6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 se selecciona entre fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, isopropoxi.

7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona entre: ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-ciclopentilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-ciclopentilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metoximetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metoximetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-etilpiperidin-4-carboxílico ácido 4-alil-1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-propilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4- (2-metoxietoximetil) piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-hidroximetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metoximetilpiperidin-4-carboxílico ácido 4-Alil-1-{4-[5- (2-clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-propilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-metoxietoximetil) piperidin-4-carboxílico ácido 4-Benciloximetil-1-{4-[5- (2-clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}piperidin-4-carboxílico ácido 4-Benciloximetil-1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-hidroximetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-fenilpiperidin-4-carboxílico ácido 4-Bencil-1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-fluoro-bencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-metoxi-bencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-metoxi-bencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metoximetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-etilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (4-Isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-metoxi-butil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4- (2-metoxietoximetil) piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-fenoxi-etil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2, 6-difluoro-bencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-isobutil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-isopropil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (3-trifluorometilbencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4-furan-2-ilmetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-2-ilmetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-[2- (2-metoxi-fenoxi) -etil]-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-3-ilmetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-4-ilmetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (4-terc-Butil-3-cloro-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-propil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-metoxietoximetil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-etil-piperidin-4-carboxílico ácido 4-Alil-1-{4-[5- (3-cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-metoxi-bencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-ciclohexilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-metoxi-bencil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-ciclohexilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-etil-piperidin-4-carboxílico ácido 4-Bencil-1-{4-[5- (2-cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-ciclohexil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-2-ilmetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metoximetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-etoxi-etoximetil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-isopropoxi metil-piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-ciclopentiloximetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-ciclopropilmetilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (3-piperidin-1-il-propil) -piperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (3-pirrolidin-1-il-propil) -piperidin-4-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona entre:

ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico sal sódica del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico sal de arginina del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico sal potásica del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-ciclopentilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-ciclopentilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metoximetilpiperidin4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metoximetilpiperidin4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-etilpiperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 4-alil-1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-propilpiperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4- (2metoxietoximetil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-hidroximetilpiperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metoximetilpiperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 4-Alil-1-{4-[5- (2-clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-propilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2metoxietoximetil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 4-Benciloximetil-1-{4-[5- (2-clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 4-Benciloximetil-1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}piperidin4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-hidroximetilpiperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-fenilpiperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 4-Bencil-1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-fluoro-bencil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-fluoro-bencil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-metoxi-bencil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-metoxi-bencil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4-metoximetilpiperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-etilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (4-Isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metil-piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-metoxi-butil) piperidin-4-carboxílico sal potásica del ácido 1-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]bencil}-4- (2-metoxietoximetil) piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-fenoxi-etil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2, 6-difluoro-bencil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-isobutil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-isopropil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (3-trifluoro metilbencil) -piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-4-furan-2-ilmetilpiperidin4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-2ilmetilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-[2- (2-metoxi-fenoxi) etil]-piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-3ilmetilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-4ilmetilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (4-terc-Butil-3-cloro-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-propil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-metil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2metoxietoximetil) -piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-etil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 4-Alil-1-{4-[5- (3-cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-Cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-2-ilmetil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-Cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-metoxi-bencil) -piperidin4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-Cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-fluoro-bencil) -piperidin4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-ciclohexilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (4-metoxi-bencil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-ciclohexilfenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-etil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 4-Bencil-1-{4-[5- (2-cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-ciclohexil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-2ilmetilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4metoximetilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (2-Cloro-bifenil-4-il) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-piridin-3-ilmetil-piperidin-4carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4- (2-etoxi-etoximetil) piperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-isopropoxi metilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4ciclopentiloximetilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4-tiofen-2ilmetilpiperidin-4-carboxílico sal de terc-butilamina del ácido 1-{4-[5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-il]-bencil}-4ciclopropilmetilpiperidin-4-carboxílico o uno de sus isómeros.

9. Proceso de preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende saponificar un compuesto de fórmula (III)

en el que Ar, R2, R1 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y Alk representa un grupo alquilo C1-C6, opcionalmente seguido de la formación de la sal de adición deseada.

10. Proceso de preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) :

con un compuesto de fórmula (VIII)

en el que Ar, R2, R1 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y R puede ser alquilo, opcionalmente seguido por la formación de la sal de adición deseada.

11. Proceso, según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, que comprende además la etapa adicional de aislar el compuesto obtenido.

12. Compuesto de fórmula (VI) :

en el que R2 se selecciona entre H, alquilo y Ar representa un grupo de fórmula en el que Hal representa un átomo de Cl y R3 se selecciona entre halógeno, arilo, cicloalquilo, alquilo.

13. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizar en el tratamiento y/o la prevención de rechazo del trasplante, rechazo del injerto de tejidos, trastornos inmunológicos, enfermedades autoinmunes, uveítis autoinmune, isquemia, afecciones inflamatorias y afecciones inflamatorias crónicas, que incluyen artritis reumatoide, asma, polinosis, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, miocarditis, dermatitis atópica, leucemias linfocíticas, linfomas,

sepsis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes mellitus, glomerulonefritis, aterosclerosis, fallo multiorgánico, neumonía, lesión por isquemia-reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección asociada con la inflamación, inflamación viral, hepatitis, bronquitis crónica, enfermedad granulomatosa, así como trastornos relacionados con la alteración de la integridad vascular, cáncer, u otros trastornos.

14. Combinación que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con un inmunosupresor, incluyendo esteroides adrenocorticales, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, inhibidores de calcineurina, anticuerpos de bloqueo del receptor de IL-2, anticuerpos que agotan las células T u otras células inmunitarias, anti-TNF, micofenolato, inhibidores de mTOR.

15. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.