NUEVAS COMBINACIONES DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR 5-HT3 CON RACECADOTRIL O DEXECANOTRIL.

Combinaciones de un antagonista del receptor 5-HT3 con racecadotril o dexecadotril

Nuevas combinaciones de un antagonista del receptor 5-HT₃ con racecadotril o dexecanotril.

La gastroenteritis es una enfermedad de origen infeccioso provocada por una variedad de bacterias, virus o parásitos.

Se manifiesta esencialmente por diarrea (es decir, hipersecreción intestinal neta de agua y electrolitos), nauseas, vómitos y dolor abdominal. Entre estas manifestaciones, las que conducen a pérdidas de fluidos y electrolitos, es decir, los vómitos y la diarrea, son particularmente peligrosas en niños pequeños, en los que puede resultar deshidratación, una manifestación que amenaza la vida.

Durante mucho tiempo, esta enfermedad infecciosa se curó mediante el uso de opiáceos (o fármacos similares a opiáceos), agentes antiinfecciosos y soluciones orales de rehidratación, pero cada uno de estos tratamientos sufre desventajas. Así, los opiáceos tienden a potenciar la infección bacteriana y las nauseas, inducen los vómitos y reactivan las constipación y presentan una toxicidad potencial para el SNC en niños; los antiinfecciosos solo son activos contra una pequeña fracción de los agentes causales; las soluciones de rehidratación, aunque están muy recomendadas en niños, no acortan la duración de la enfermedad y tienden a aumentar las nauseas y los vómitos. A veces, los antagonistas de dopamina con una acción periférica predominante, p. ej. domperidona o metoclopramida, se asocian con los tratamientos antidiarreicos para prevenir nauseas y vómitos, pero tales agentes pueden provocar síntomas extrapiramidales. Más recientemente, se experimentaron dos nuevas clases de fármacos para aliviar las diversas manifestaciones de la gastroenteritis: encefalinasa, es decir inhibidores de neprilisina (NEP), p. ej. racecadotril o dexecadotril, que inhiben la hipersecreción intestinal neta de agua y minerales (revisado en Lecomte, Int J. of Microbial Agents 2000, 14, 81) y antagonistas del receptor 5-HT₃ que previenen la emesis asociada con la liberación de serotonina del tracto gastrointestinal que se produce en la gastroenteritis (Cubeddu et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 11, 189; Ramsook et al., Ann. Emerg. Med., 2002, 39, 397; Reeves et al., Pediatrics, 2002, 109, e 62).

Sin embargo, aunque cada una de estas dos clases de agentes es capaz de prevenir algunos síntomas de la gastroenteritis, son incapaces de prevenir su totalidad.

De ahí que los inhibidores de NEP no prevengan las nauseas y los vómitos que pueden dar como resultado pérdidas de fármaco e hidroelectrolito y limitan la aceptación del tratamiento. Por otra parte, los antagonistas del receptor 5-HT₃ actualmente no están aprobados en la gastroenteritis a pesar de su eficacia antiemética ya que no se daba cuenta de que limitaran las pérdidas hidroelectrolíticas a través de las deposiciones diarreicas y se observó que uno de esos agentes, el ondansetrón, no afectaba a la diarrea (Reeves et al., ob. cit.) o incluso incrementaba su duración (Ramshook et al., ob. cit.). De hecho, la diarrea incluso se ha descrito como un efecto secundario resultante del tratamiento de la gastroenteritis mediante ondansetrón (Cubeddu et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 1997, 11 (1), 18(-191).

Así, ha existido un prejuicio contra el uso de antagonistas del receptor 5-HT₃ en pacientes que sufren diarrea tales como pacientes con gastroenteritis. Como resultado, el uso de un antagonista del receptor 5-HT₃ en combinación con un inhibidor de NEP no se ha divulgado, sugerido o previsto.

Los presentes inventores han encontrado ahora inesperadamente que tal combinación mejora mucho el tratamiento de la gastroenteritis.

Más precisamente, se ha encontrado que la asociación de un antagonista del receptor 5-HT₃, tal como ondansetrón o granisetrón, y un inhibidor de encefalinasa, tal como racecadotril o dexecadotril, consigue una sinergia inesperada. De acuerdo con esto, dicha combinación permite suprimir las principales o todas las manifestaciones de la gastroenteritis aguda.

Sin querer limitarse por ninguna teoría, las siguientes ventajas inesperadas de la combinación de la presente invención han sido identificadas por los presentes inventores:

1) Las combinaciones de la invención exhiben actividad para un espectro de gérmenes más amplio e implican mecanismos complementarios.

La hipersecreción hidroelectrolítica intestinal neta es parcialmente inhibida por ambos tipos de agentes; este efecto implica distintos mecanismos neurales y, por lo tanto, permite una sinergia cuando ambos se usan conjuntamente.

En correspondencia, la serotonina, a través de sus receptores 5-HT₃, ejerce un efecto prosecretor mientras que las encefalinas (cuando se protegen contra la degradación por inhibidores de encefalina) ejercen un efecto opuesto a través de su receptor delta (Shook et al., J.P.E.T. 1989, 249, 83).

Por otra parte, la actividad antisecretora intestinal de las dos clases de agentes se provoca de forma diferente contra los gérmenes causales presumiblemente diversos como consecuencia de las diferentes rutas neurales implicadas en su acción prosecretora. Así, el ondansetrón previene la hipersecreción provocada por toxinas de Salmonella pero no de cólera o E. coli (Grodahl et al., J. Med. Microbiol. 1998, 47, 151; Rolfe et al., J. Physiol. 1992, 446, 1078) mientras que los inhibidores de encefalinasa, p. ej. racecadotril o dexecadotril, son activos contra toxinas de cólera y E. coli (Primi et al., Dig. Dis. Sci. 1986, 31, 172; Banks, Bose, Farthing, The effects of enkephalinase inhibitor racecadotril on enterotoxin-induced intestinal secretion in rat. Presentado).

Los inhibidores de encefalinasa ejercen a baja dosis (p. ej. 0,1 mg/kg de dexecadotril) una actividad antidiarreica, según se determina en diversos modelos experimentales, tales como diarreas inducidas por aceite de ricino y L.P.S. typhimurium. Inesperadamente, la combinación de acuerdo con la invención (por ejemplo la asociación de 0,1 mg/kg de dexecadotril con 1 mg/kg de ondansetrón) potencia fuertemente (p < 0,01) la actividad antidiarreica y prevenía completamente la diarrea.

La gastroenteritis aguda implica a menudo varios gérmenes y, en cualquier caso, el tratamiento debe iniciarse antes de cualquier diagnóstico microbiológico. Así, la combinación de la presente invención hace posible asociar sistemáticamente dos fármacos con actividad antisecretora provocada contra diferentes gérmenes y a través de distintos mecanismos.

2) Las combinaciones de la invención permiten la inhibición de las principales manifestaciones de la gastroenteritis.

La emesis, una manifestación cardinal de la gastroenteritis, particularmente en niños, se reduce significativamente mediante antagonistas de 5-HT₃, como se muestra en el caso del ondansetrón (Cubeddu et al, ob. cit.; Reeves et al., ob. cit.) aunque la diarrea no se veía afectada significativamente o incluso se incrementaba.

En contraste, diversas pruebas clínicas han mostrado que los inhibidores de encefalinasa no reducen esta manifestación a pesar de su eficacia antidiarreica (revisado en Lecomte, ob. cit.).

Inesperadamente, sin embargo, los inventores han encontrado que la combinación de un inhibidor de encefalinasa con un antagonista de 5-HT₃ potencia el efecto antiemético del antagonista de 5-HT₃. En particular, los inventores demostraron que el dexecadotril en una baja dosificación (0,1 mg/kg por vía oral) potencia el efecto antiemético del ondansetrón (1 mg/kg) en un modelo animal clásico de emesis, es decir emesis inducida por cisplatino en el hurón. Las combinaciones de la presente invención permiten así la asociación sistemática de las dos clases de agentes para bloquear las dos manifestaciones principales de la enfermedad y prevenir pérdidas hidroelectrolíticas que se producen en los dos extremos del tracto gastrointestinal.

3) Las combinaciones de la invención optimizan mucho la administración de inhibidores de encefalinasa administrados solos.

La administración de una combinación de la presente invención que comprende un agente antiemético junto con un inhibidor de encefalinasa potencia la biodisponibilidad del último al prevenir su expulsión a través del vómito. La asociación de racecadotril con soluciones orales de rehidratación es una estrategia terapéutica beneficiosa probada en la gastroenteritis...

1. Combinaciones de un antagonista del receptor 5-HT₃ con racecadotril o dexecadotril.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho antagonista del receptor 5-HT₃ se elige de ondansetrón, granisetrón.

3. Una composición farmacéutica que comprende la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha composición farmacéutica es para la administración simultánea, separada o secuencial de dichos agentes.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en donde dicha composición farmacéutica es adecuada para la administración oral.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde dicha composición farmacéutica está en forma de tabletas, cápsulas o polvo granulado.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde dicha composición farmacéutica comprende entre 50 y 100 mg de racecadotril o dexecadotril por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde dicha composición farmacéutica comprende entre 1 y 8 mg de un inhibidor de antagonista de 5-HT₃ por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde dicha composición farmacéutica comprende entre 3 y 8 mg de ondansetrón por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde dicha composición farmacéutica comprende entre 1 y 4 mg de granisetrón por unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde dicha composición farmacéutica comprende la combinación en la misma unidad de dosificación.

12. Uso de la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11 para el tratamiento de la gastroenteritis aguda.

13. Uso de la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11 para el tratamiento de la diarrea aguda asociada con emesis.

14. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para el uso en el tratamiento de la gastroenteritis aguda.

15. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para el uso en el tratamiento de la diarrea aguda asociada con emesis.

16. La combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha diarrea es diarrea inducida por quimioterapia, diarrea carcinoide, diarrea del viajero, diarrea provocada por diversas bacterias, virus o parásitos.

17. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en la que dicho tratamiento comprende la administración oral, preferiblemente de dos a cuatro veces al día.

18. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en la que dicho tratamiento comprende la administración de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12 de dos a cuatro veces al día.

19. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde dicha combinación comprende racecadotril y ondansetrón para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la gastroenteritis aguda mediante la administración oral simultánea, separada o secuencial de los ingredientes activos.