Nueva forma de administración de racecadotrilo.

Comprimido de racecadotrilo constituido de un núcleo recubierto,

dicho núcleo que comprenderacecadotrilo, de forma que el núcleo contiene, en peso:

- del 20 al 50% de racecadotrilo;

- del 20 al 40% de monohidrato de lactosa;

- del 7 al 15% de carmelosa de calcio;

- del 2 al 10% de hidroxipropilcelulosa;

- del 5 al 10% de celulosa microcristalina;

- del 2 al 10% de fécula pregelatinizada;

- del 0,5 al 5% de estearato de magnesio.

Nueva forma de administración de racecadotrilo.

La presente invención se refiere a una nueva formulación de racecadotrilo, a su procedimiento de preparación y a su utilización en el tratamiento de diarreas.

El racecadotrilo o acetorfán es el compuesto racémico de fórmula (RS) -2-[[2-[ (acetilsulfanil) metil]-3fenilpropanoil]amino]acetato de bencilo.

Es un potente inhibidor de la encefalinasa, que presenta una actividad anti-secretora intestinal original, mediante la protección de las encefalinas endógenas frente a su degradación. Al mejorar la actividad biológica de estos neuropéptidos a nivel de los receptores opiáceos delta, el racecadotrilo disminuye los flujos hidroelectrolíticos en el lumen intestinal, flujos que en caso contrario aumentan en las enfermedades diarreicas de diferentes orígenes. De forma muy interesante, la potente actividad antidiarreica del racecadotrilo es selectiva en la medida en que la hipersecreción intestinal (o la reabsorción electrolítica reducida) que caracteriza las diarreas y que es responsable de estados de deshidratación grave está enormemente reducida sin modificación del tránsito (Matheson A. J. & Noble S., Drugs 2000, 59, 829; Schwartz J. C., Int. Antimicrob. Agents, 2000, 14, 81) . Este modelo, único entre los antidiarreicos, contribuye al perfil particularmente interesante del racecadotrilo, como ahora se ha demostrado en múltiples ensayos clínicos y en estudios de post-comercialización, tras la utilización por parte de millones de pacientes (Lecomte y col., Int. J. Antimicrob. Agents, 2000, 14, 81) .

Tanto en ensayos clínicos como en la práctica habitual, el racecadotrilo generalmente se administra en cápsulas de 100 mg, en un régimen de tres veces al día con el fin de garantizar una inhibición completa de la peptidasa diana, y durante todo el día sin interrupción. A pesar de que es muy eficaz, este régimen de administración no favorece el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, en particular en pacientes que no quieren interrumpir su ritmo habitual de actividad profesional. Por este motivo, se prefiere un régimen de dosificación dos veces al día (b.i.d.) .

La patente EP 1563848 A describe composiciones que comprenden racecadotrilo y ondansetrón para el tratamiento de la diarrea. Estas composiciones preferentemente se presentan en forma de comprimidos, cápsulas o polvos. La administración se realiza de 2 a 4 veces al día.

Por tanto es deseable mejorar el cumplimiento del tratamiento por medio de una formulación de racecadotrilo que permita una administración dos veces al día.

No obstante, puesto que la semi-vida del racecadotrilato, el metabolito biológicamente activo del profármaco racecadotrilo, únicamente es de 3-4 horas, es necesario aumentar la biodisponibilidad de la sustancia activa para permitir una inhibición de la encefalinasa durante las 24 horas.

La biodisponibilidad se puede modular por medio de una formulación diferente. No obstante, los comprimidos se consideran inferiores a las cápsulas, con las cápsulas que en general se consideran la formulación que permite la biodisponibilidad oral más elevada.

Contra todo pronóstico, y que constituye uno de los objetos de la presente invención, los inventores han descubierto de forma inesperada que la formulación de racecadotrilo en forma de comprimidos permite una mejora de la biodisponibilidad del principio activo, lo que posibilita una administración dos veces al día.

Esta formulación permite por tanto una inhibición de la enzima diana durante 24 horas y una eficacia clínica mejorada en comparación con las cápsulas utilizadas habitualmente, que se administran tres veces al día.

De acuerdo con un primer objeto, la presente invención se refiere a un comprimido de racecadotrilo como se define en la reivindicación 1. De acuerdo con un segundo objeto, la presente invención se refiere a un comprimido de racecadotrilo para su utilización en el tratamiento de la diarrea mediante su administración dos veces al día como se define en la reivindicación 7.

A priori, el racecadotrilo parece particularmente inapropiado para la preparación de comprimidos. De hecho, su forma cristalina que consiste en agujas largas y su muy baja solubilidad en agua hacen que su compresión directa sea difícil. Además, son necesarias grandes cantidades de racecadotrilo, al tiempo que en general es deseable obtener un comprimido de pequeño tamaño (entre 10 y 15 mm de diámetro como máximo) con el fin de mejorar la aceptación y cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Por otra parte, el racecadotrilo es insoluble en agua, lo que hace que sea muy difícil una liberación rápida de la molécula por desintegración del comprimido. Por último, el racecadotrilo tiene un sabor amargo y un olor desagradable debido a la presencia de azufre en su molécula; por tanto es necesario ofrecer un comprimido que enmascare el sabor y el olor.

Así, el racecadotrilo presenta propiedades particularmente desfavorables para su formulación en forma de comprimidos que se pueden producir fácilmente a escala industrial y que sean totalmente aceptables y eficaces para los pacientes. A pesar de estos inconvenientes, los presentes inventores han descubierto que los comprimidos que contienen racecadotrilo cumplen con estos diferentes criterios.

Según un primer aspecto, los comprimidos de racecadotrilo de acuerdo con la invención permiten una administración dos veces al día (b.i.d.) .

Según otro aspecto, los comprimidos de racecadotrilo de acuerdo con la invención permiten la administración de una dosis de racecadotrilo comprendida entre 170 y 180 mg por comprimido, preferentemente de 175 mg por comprimido aproximadamente.

Según otro aspecto, los comprimidos de racecadotrilo de acuerdo con la invención comprenden del 20 al 50% en peso de racecadotrilo.

Preferentemente, dichos comprimidos están constituidos de un núcleo recubierto, dicho núcleo que comprende racecadotrilo. El comprimido tiene un peso comprendido entre 350 y 600 mg.

Dicho núcleo comprende, además de racecadotrilo, diversos excipientes utilizados habitualmente, tales como:

- opcionalmente uno o más agentes de relleno: tal como monohidrato de lactosa, que permite la preparación del comprimido por granulación en mojado, en particular lactosa de tipo "200 mesh" o "110 mesh", que presenta una granulometría definida o incluso monohidrato de lactosa de tipo "FlowLac®" en forma de polvo desecado por nebulización; otro posible agente de relleno es la celulosa microcristalina (por ejemplo de tipo Avicel® PH102) . También se puede utilizar manitol o sorbitol. Como agente de relleno, se prefiere el monohidrato de lactosa, de tipo "200 mesh" o "110 mesh", en particular "110 mesh" o de tipo "FlowLac®", o celulosa microcristalina (por ejemplo de tipo Avicel® PH102) .

- opcionalmente uno o varios aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa o polividona; se prefiere la utilización de hidroxipropilcelulosa, por ejemplo de tipo Klucel® EF, tanto en los gránulos como en la fase externa;

- opcionalmente uno o varios desagregantes, tales como carmelosa de calcio, fécula de maíz o fécula pregelatinizada; se prefiere la carmelosa de calcio en los gránulos y en la fase externa y/o la fécula pregelatinizada en la fase externa;

- opcionalmente uno o varios lubricantes, tal como estearato de magnesio, para evitar que la masa de polvo compactado se adhiera al equipo; muy en particular se prefiere el estearato de magnesio en la fase externa.

El recubrimiento del núcleo está constituido por uno o varios excipientes utilizados habitualmente, para así enmascarar el olor del azufre y el amargor del principio activo. Como formulación de recubrimiento, se pueden citar los agentes que incrementan la viscosidad, tales como alcohol polivinílico; opacificantes, tales como el dióxido de titanio; agentes plastificantes hidrófilos, tales como moléculas de tipo Macrogol (por ejemplo Macrogol 3350) que mejoran la flexibilidad de la película; y agentes opacificantes colorantes como el talco.

Para preparar el recubrimiento, estos diferentes principios de recubrimiento se pueden dispersar en agua purificada. De forma particularmente ventajosa, se puede utilizar la mezcla Opadr y ® lista para su uso que comprende:

- 40% de alcohol polivinílico,

- 25% de dióxido de titanio,

- 20, 2% de Macrogol 3350, y

- 14, 8% de talco.

Según un aspecto preferido, los comprimidos de racecadotrilo de acuerdo con la invención tienen un núcleo con la siguiente composición:

- del 20 al 50% de racecadotrilo;

- del 25 al 50% de agente (s) de relleno;... [Seguir leyendo]

1. Comprimido de racecadotrilo constituido de un núcleo recubierto, dicho núcleo que comprende racecadotrilo, de forma que el núcleo contiene, en peso:

- del 20 al 50% de racecadotrilo;

- del 20 al 40% de monohidrato de lactosa;

- del 7 al 15% de carmelosa de calcio;

- del 2 al 10% de hidroxipropilcelulosa;

- del 5 al 10% de celulosa microcristalina;

- del 2 al 10% de fécula pregelatinizada;

- del 0, 5 al 5% de estearato de magnesio.

2. Comprimido de racecadotrilo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho comprimido comprende entre 170 y 180 mg de racecadotrilo por comprimido.

3. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que comprende 175 mg de racecadotrilo por comprimido.

4. Comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el núcleo comprende:

- 175 mg de racecadotrilo;

- 144, 1 mg de monohidrato de lactosa;

- 41 mg de carmelosa de calcio;

- 18 mg de hidroxipropilcelulosa;

- 32, 5 mg de celulosa microcristalina;

- 25 mg de fécula pregelatinizada;

- 4, 4 mg de estearato de magnesio.

5. Procedimiento de preparación de un comprimido de racecadotrilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende las etapas de:

1) la preparación del núcleo que comprende el racecadotrilo, y 2) el recubrimiento de dicho núcleo.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la etapa 1) comprende:

(i) la granulación

(ii) el secado de los gránulos obtenidos;

(iii) la adición y mezcla de la fase externa, y

(iv) la compresión de la mezcla final.

7. Comprimido de racecadotrilo constituido de un núcleo recubierto, dicho núcleo que comprende racecadotrilo, para su utilización en el tratamiento de la diarrea, mediante la administración de dicho comprimido dos veces al día.

8. Comprimido de racecadotrilo para su utilización de acuerdo con la reivindicación 7 en el que dicho comprimido comprende entre 170 y 180 mg de racecadotrilo por comprimido.

9. Comprimido para su utilización de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 que comprende 175 mg de racecadotrilo por comprimido.

10. Comprimido para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 que comprende del 20% al 50% en peso de racecadotrilo.

11. Comprimido para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en el que dicho núcleo comprende, además de racecadotrilo, uno o varios excipientes seleccionados entre agente (s) de relleno, aglutinante (s) , desagregante (s) , y lubricante (s) .

12. Comprimido para su utilización de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el o los agentes de relleno se seleccionan entre monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, manitol y sorbitol.

13. Comprimido para su utilización de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el o los aglutinantes se seleccionan entre hidroxipropilcelulosa y polividona.

14. Comprimido para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13 en el que el recubrimiento está constituido de uno o varios excipientes seleccionados entre agentes que incrementan la viscosidad, opacificantes, agentes plastificantes hidrófilos y agentes opacificantes colorantes.

15. Comprimido para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14 en el que el núcleo comprende, en peso:

- del 20 al 50% de racecadotrilo;

- del 25 al 50% de agente (s) de relleno;

- del 9 al 25% de desagregante (s) ;

- del 2 al 10% de aglutinante (s) ;

- del 0, 5 al 5% de lubricante (s) ;

16. Comprimido para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15 en el que el núcleo comprende, en peso:

- del 20 al 50% de racecadotrilo;

- del 20 al 40% de monohidrato de lactosa;

- del 7 al 15% de carmelosa de calcio;

- del 2 al 10% de hidroxipropilcelulosa;

- del 5 al 10% de celulosa microcristalina;

- del 2 al 10% de fécula pregelatinizada;

- del 0, 5 al 5% de estearato de magnesio.

17. Comprimido para su utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16 en el que el núcleo comprende:

- 175 mg de racecadotrilo;

- 144, 1 mg de monohidrato de lactosa;

- 41 mg de carmelosa de calcio;

- 18 mg de hidroxipropilcelulosa;

- 32, 5 mg de celulosa microcristalina;

- 25 mg de fécula pregelatinizada;

- 4, 4 mg de estearato de magnesio.