Novedosos derivados de pirrolo pirimidina.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

**Fórmula**

en donde,

R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi;

R2 es hidrógeno o halógeno;

R3 es hidrógeno o halógeno;

R4 es hidrógeno,

R5 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; SF5; NR6R7; hidroxi; C1-C6 alcoxi; C1-C6 alquenilo; C1-C6 alquil carbonilo; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, o C1-C6 alcoxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; o

R5 es un sistema de anillo heterociclilo o heteroarilo mono- o bicíclico de 4 - 14 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O estando ese anillo opcionalmente sustituido por halógeno; hidroxi; C1-C6 alcoxi opcionalmente sustituido por hidroxi o halógeno; o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi o halógeno;

o R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo piperidona, que comprende opcionalmente un anillo de fenilo fusionado, estando cualquier tal anillo opcionalmente sustituido por C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, or C3-C6 cicloalquilo, cada uno de los cuales miembros de sustitución puede ser opcionalmente sustituido por halógeno or hidroxi;

R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno o C1-C6 alquilo;

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azacicloalcano saturado de 4 - 8 miembros, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o C1-C6 alquilo;

X es O, S(O)n en donde n es 0, 1 o 2, o está ausente;

en donde q es 2 o 3, y R10 es

o X es CH o N; y R10 es hidrógeno, hidroxi, -NR6R7, -CO-R11, -S(O)p-R12 en donde p es 1 o 2, R 11 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, ciano, halógeno, carboxi o C1-C6 alcoxi carboniloxi; o NR6R7; y

R12 es C1-C6 alquilo o NR6R7.

Novedosos derivados de pirrólo pirimidina

La presente invención describe nuevos derivados de pirrólo pirimidina que son buenos candidatos farmacéuticos.

Los compuestos de la presente invención pueden exhibir generalmente una inhibición selectiva de la tirosina quinasa 5 de Bruton (Btk).

Antecedentes de la invención

El papel esencial de la Btk en la enfermedad autoinmune es subrayado por las observaciones de que los ratones deficientes en Btk están protegidos en modelos preclínicos estándar para la artritis reumatoide (Jansson and Holmdahl, 1993), lupus eritematoso sistémico (Steinberg.B.J. et al., J. Clin. Invest, 70, 587-597. 1982), así como las 10 enfermedades alérgicas y la anafilaxia (Hata.D. et al., J. Exp. Med. 187, 1235-1247. 1998). Además, muchos tipos de cáncer y linfomas expresan Btk y parecen ser dependientes de la función Btk (Davis, R.E. et al., Nature, 463, 88- 92, 2010).

Fatih M. Uckun et al., En Expert Opinión on Therapeutic Patents, vol. 20, No. 11, pp 1447/70 (2010) describen el Inhibidor de Tirosina Quinasa de Bruton (BTK) como un objetivo molecular en el tratamiento de leucemias y 15 linfomas, así como trastornos inflamatorios y autoinmunidad. Uckun et al. divulgan además unos compuestos de moléculas pequeñas estructural mente remotos, que tienen eficacia inhibidora de BTK

Por lo tanto, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil en el tratamiento de trastornos inmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedades alérgicas, anafilaxia y condiciones inflamatorias. Por otra parte, la inhibición de Btk puede ser útil en el tratamiento de cánceres de origen hematopoyético incluyendo 20 leucemia mielogenosa crónica, leucemia mieloide, linfoma no Hodgkin y otros linfomas de células B.

Los compuestos de la presente invención pueden por lo tanto ser potencialmente útiles en el tratamiento de un amplio rango de trastornos, enfermedades o trastornos particularmente relacionados con la Btk, y pueden, por ejemplo ser útil en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades de las vías respiratorias, tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), 25 rechazo de trasplantes, o por ejemplo, cánceres de origen hematopoyético o tumores sólidos.

Más particularmente, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde,

30 R1 es hidrógeno, Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi;

R2 es hidrógeno o halógeno;

R3 es hidrógeno o halógeno;

R4 es hidrógeno,

R5 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; SFs; NR6R7; hidroxi; C1-C6 alcoxi; Ci-C6 alquenilo; C1-C6 alquil 35 carbonilo; Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, o C1-C6 alcoxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; o

R5 es un sistema de anillo heterociclilo o heteroarilo mono- o bicíclico de 4 - 14 miembros N, S y O estando ese anillo opcionalmente sustituido por halógeno; hidroxi; C1-C6 alcoxi opcionalmente sustituido por hidroxi o halógeno; o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi o halógeno;

o R4 y R5 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo piperidona, que comprende opcionalmente un anillo de fenilo fusionado, estando cualquier tal anillo opcionalmente sustituido por C1-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, o C3-C6 cicloalquilo, cada uno de los cuales miembros de sustitución puede ser opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi;

R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno o C1-C6 alquilo;

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azacicloalcano saturado de 4 - 8 miembros, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o C1-C6 alquilo;

X es O, S(0)n en donde n es 0, 1 o 2, o

en donde q es 2 o 3, y R10 está ausente;

o X es CH o N; y R10 es hidrógeno, hidroxi, -NR6R7, -CO-R11, -S(0)p-R12 en donde p es 1 o 2,

R 11 es Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, ciano, halógeno, carboxi o C1-C6 alcoxi carboniloxi; o NR6R7; y

R12 es Ci-C6 alquilo o NR6R7.

En otra realización la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 es hidrógeno, R5 es fenilo sustituido por halógeno; C1-C6 alcoxi o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es O, S(0)n en donde n es 0, 1 o 2, o

en donde q es 2 o 3, y R10 está ausente; y las variables restantes son como se definió anteriormente.

En otra realización la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 junto con R5 es una 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona opcionalmente sustituida por C3-C6 cicloalquilo o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi ; X es O, S(0)

en donde n es 0, 1 o 2, o en donde q es 2 o 3, y R10 está ausente; y las variables restantes son como se definió anteriormente.

En otra realización la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 es hidrógeno, R5 es fenilo sustituido por halógeno; Ci-C6 alcoxi; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; X representa O y R10 está ausente; o X representa N, y R10 es hidrógeno o -CO-R11, y las variables restantes son como se definió anteriormente.

O

o

o

En otra realización la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 es hidrógeno; R5 es fenilo sustituido por Ci-C6 alcoxi; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; X representa N, R10 es hidrógeno o -CO-R11, R11 representa NR6R7 en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno o metilo; y las variables restantes son como se definió anteriormente.

En otra realización la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 es hidrógeno, R5 es azetidina opcionalmente sustituida por C1-C6 alcoxi, X representa N, y R10 es hidrógeno o - COR11, y las variables restantes son como se definió anteriormente.

En otra realización la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 junto con R5 es una 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona opcionalmente sustituida por C3-C6 cicloalquilo o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, X representa N, y R10 es hidrógeno o -CO-R11, y las variables restantes son como se definió anteriormente.

En otra realización la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 junto con R5 es una 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona sustituida por C3-C6 cicloalquilo o C-i-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi en la posición 6 de dicho anillo isoquinolina, X representa N, y R10 es hidrógeno o -CO-R11, y las variables restantes son como se definió anteriormente.

En otra realización la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 es hidrógeno, R5 es azetidina opcionalmente sustituida por C1-C6 alcoxi, X representa O, y las variables restantes son como se definió anteriormente.

En otra realización la presente invención provee un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

H

X-R10

(I)

5 en donde,

R1 es hidrógeno, Ci-C6 alquilo opclonalmente sustituido por hldroxl;

R2 es hidrógeno o halógeno;

R3 es hidrógeno o halógeno;

R4 es hidrógeno,

10 R5 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno; SF5; NR6R7; hidroxi; Ci-C6 alcoxi; Ci-C6 alquenilo; Ci-C6 alquil carbonilo; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, o C1-C6 alcoxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; o

R5 es un sistema de anillo heterociclilo o heteroarilo mono- o bicíclico de 4 - 14 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O estando ese anillo opcionalmente sustituido por halógeno; hidroxi; C1-C6 15 alcoxi opcionalmente sustituido por hidroxi o halógeno; o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi o halógeno;

o R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo piperidona, que comprende opcionalmente un anillo de fenilo fusionado, estando cualquier tal anillo opcionalmente sustituido por C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, or C3-C6 cicloalquilo, cada uno de los cuales miembros de sustitución puede ser opcionalmente sustituido por halógeno 20 or hidroxi;

R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-C6 alquilo;

o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azacicloalcano saturado de 4 - 8 miembros, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o Ci-C6 alquilo;

X es O, S(0)n en donde n es 0, 1 o 2, o está ausente;

en donde q es 2 o 3, y R10 es

o X es CH o N; y R10 es hidrógeno, hidroxi, -NR6R7, -CO-R11, -S(0)p-R12 en donde p es 1 o 2,

R 11 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, ciano, halógeno, carboxi o C1-C6 alcoxi carboniloxi; o NR6R7; y

30 R12 es Ci-C6 alquilo o NR6R7.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroxi metilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 es hidrógeno; R5 es

O

fenilo sustituido por halógeno; C1-C6 alcoxi; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es O, S(0)n

en donde n es 0, 1 o 2, o en donde q es 2 o 3, y R10 está ausente; y las variables restantes son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroxi metilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro, R4 junto con R5 es un 3,4-dihidro-2Hisoquinolin- 1-ona opcionalmente sustituida por C3-C6 cicloalquilo o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi; X es O, S(0)n en donde n es 0, 1 o 2, o

en donde q es 2 o 3, y R10 está ausente;

y las variables restantes son como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor, R4 es hidrógeno; R5 es fenilo sustituido por halógeno; C1-C6 alcoxi; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; X representa O y R10 está ausente; o X representa N, y R10 es hidrógeno o -CO-R11, y las variables restantes son como se definen en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor, R4 es hidrógeno; R5 es fenilo sustituido por C1-C6 alcoxi; C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi; o C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halógeno; X representa N, R10 es hidrógeno o -CO-R11, R11 representa NR6R7 en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno o metilo; y las variables restantes son como se definen en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor, R4 es hidrógeno, R5 es azetidina opcionalmente sustituido por Ci-C6 alcoxi, X representa N, y R10 es hidrógeno o -CO-R11, y las variables restantes son como se definen en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor, R4 junto con R5 es una

3.4- dihidro-2Hisoquinolin-1-ona opcionalmente sustituida por C3-C6 cicloalquilo o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, X representa N, y R10 es hidrógeno o -CO-R11, y las variables restantes son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor, R4 junto con R5 es una

3.4- dihidro-2Hisoquinolin-1-ona sustituida por C3-C6 cicloalquilo o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi en la posición 6 de dicho anillo isoquinolina, X representa N, y R10 es hidrógeno o -CO-R11, y las variables restantes son como se definen en la reivindicación 1.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor, R4 es hidrógeno, R5 es azetidina opcionalmente sustituido por C1-C6 alcoxi, X representa O, y las variables restantes son como se definen en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor, R4 junto con R5 es una

O

O

3,4-dihidro- 2H¡soquinolin-1-ona opcionalmente sustituida por C3-C6 cicloalquilo o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, X representa O, y las variables restantes son como se definen la reivindicación 1.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es seleccionado de:

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-3-[4-(1-fluoro-c¡clopropil)-benzoilamino]-2-metil-fenil}-7H-pirrolo[23-d]pirimidin- 6-¡l)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{3-[(3,3-Dimetil-2,3-dih¡dro-benzofuran-6-carbonil)-amino]-5-fluoro-2-metil-fenil}-7H-

pirrolo[23-d]pi rimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-2-metil-3-[(5-metil-4,5.6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenil}- 7Hpirrolo[23-d]pi rimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-3-[4-isopropil-metil-amino)-benzoilamino]-2-metil-fenil}-7H-pirrolo[23- d]pirimidi n-6-il)-3,6-di hidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

{3-[6-( 1 -dimetilcarabmoil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-amida del ácido 3-Metil-1 FI-indole-6-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-3-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-benzoilamino]-2-metil-fenil}-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-{4-[5-Fluoro-2-metil-3-(4-piperidin-1-il-benzoilamino)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6- di hidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-{4-[5-Fluoro-3-(isopropenil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6- dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-2-metil-3-[4-(1-trifluorometil-ciclopropil)-benzoilamino]-fenil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-{4-[5-Fluoro-3-(4-¡sopropoxi-benzoilamino)-2-metil-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6- di hidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-3-[4-pentafluorotio-benzoilamino]-2-metil-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)- 3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-3-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-benzoilamino]-2-metil-fenil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimid¡ n-6-il)-3,6-di hidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-3-[4-(1-metoxi-1-metil-etil)-benzoilamino]-2-metil-fenil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

{3-[6-(1 -dimetil-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-amida del ácido 1 -Metil-1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-D¡met¡lam¡no-benzoilam¡no)-5-fluoro-2-metil-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6- di hidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{3-[2-Fluoro-4-(1-hidrox¡-1-metil-etil)-benzoilamino]-2-hidroximetil-fenil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-C¡cloprop¡l-benzoilam¡no)-2-hidroximetil-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6- dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-2-met¡l-3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-benzoilamino]-fenil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-pi r¡ di n-1-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-Acet¡l-benzo¡lam¡no)-5-fluoro-2-metil-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro- 2Hpiridi n-1-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-C¡cloprop¡l-benzo¡lamino)-4-fluoro-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro- 2H-piridin-1-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{4-Fluoro-3-[4-(2-hidrox¡-1,1-d¡metil-etil)-benzo¡lam¡no]-fen¡l}-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6- ¡l)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico,

N-{3-[6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l]-5-fluoro-2-met¡l-fen¡l}-2-fluoro-4-(1-hidrox¡-1-metil-

etil)-benzamida,

N-{3-[6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l]-2-h¡droximetil-fen¡l}-2-fluoro-4-(1-hidrox¡-1-metil-etil)-

benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-benzam¡da,

4-tert-Butil-N-{5-fluoro-2-metil-3-[6-(3,6-dihidro-1-oxido-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fen¡l}-

benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-

benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-en-8-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-

benzamida,

4-tert-Butil-N-{5-fluoro-3-[6-(4-hidroxi-ciclohex-1-enil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-benzamida,

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-Ciclopropil-benzoilamino)-5-fluoro-2-metil-fenil]-7H-pirrolo[23-d]pirimidin-6-il}-3,6- di hidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

4-Ciclopropil-N-(5-fl uoro-2-metil-3-{6-[1-(pirrolidin-1-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-

4-¡l}-fen¡l)-benzamida,

2-(4-{4-[3-(4-ciclopropil-benzoilamino)-5-fluoro-2-metil-fenil]-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-pi ridin-1-il)- 2-oxo-etil áster del ácido acético,

4-Ciclopropil-N-(5-fluoro-3-{6-[1-(2-hidroxi-actil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il}-2-met¡l-

fenil)benzamida,

N-(3-{6-[1-(2-Ciano-acetil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-5-fluoro-2-metilfenil)-4-

ciclopropil-benzamida,

N-(5-Fluoro-2-metil-3-{6-[1 -(pirrolidin-1-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-pi ridin-4-il]-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenil)-4- (pentafluoro-sulfanil)-benzamida,

2-[4-(4-{5-fluoro-2-metil-3-[4-(pentafluoro-sulfanil)-benzoilamino]-fenil}-7FI-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2FI- piridin-1 -il]-2-oxo-etil áster del ácido acético,

N-(5-Fluoro-3-{6-[1-(2-hidroxi-acetil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-4- (pentafluoro-sulfanil)-benzamida,

tert-butil áster del ácido 4-{4-[3-(4-tert-Butil-benzoilamino)-2-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-fenil]-7FI-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico,

4-tert-Butil-N-(3-{6-[1-(2-fluoro-acetil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-hidroximetil-fenil)- benzamida,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-3-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzoilamino]-2-metil-fenil}-7FI-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico,

4-tert-Butil-N-{5-fluoro-2-metil-3-[6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7FI-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenil}-benzamida,

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-tert-Butil-benzoilamino)-5-fluoro-2-metil-fenil]-7FI-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6- di hidro-2H pi ridi n-1 -carboxí li co,

4-tert-Butil-N-{5-fluoro-3-[6-(1-metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7FI-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-

fenil}-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(1-dimetilsulfamoil-1,2,3,6-tetrahidro-p¡ridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil- fenil}-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(1-metanosulfon¡l-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-2-metil-fenil}-

benzamida,

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(6-tert-But¡l-1-oxo-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(6-Ciclopropil-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{2-Hidroximetil-3-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}- 7Hpi rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-hidroximetil-fenil}-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-benzamida,

N-{3-[6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-4-dimetilamino-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-2H-t¡op¡ran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-benzamida,4-tert-Butil-N-

{2-metil-3-[6-(3,6-dihidro-1-oxido-2H-tiop¡ran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenil}-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metilfenil}-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-en-8-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-hidroximetil-fenil}-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(4-hidroxi-ciclohex-1-enil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-hidroximetil-fenil}-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(4-dimetilamino-ciclohex-1-enil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-hidroximetil-fenil}-benzamida,

dimetilamida del ácido 4-(4-{3-[(3-tert-Butoxi-azetidin-1-carbonil)-amino]-5-fluoro-2-metil-fenil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{5-Fluoro-3-[(3-isopropoxi-azetidin-1-carbonil)-amino]-2-metil-fenil}-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

{3-[6-(1 -dimetilcarabmoil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metilfenil}-amida del ácido 5-Fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-[4-(5-Fluoro-2-metil-3-{[3-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-azetidin-1-carbonil]-amino}- fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-M]-3,6-dih¡dro-2H-piridin-1 -carboxílico,

{3-[6-(3,6-d¡ hidro-2H-piran-4-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-amida del ácido 3-tert-Butoxi- azetidin-1-carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{3-[(3-tert-Butoxi-azetidin-1 -carbonil)-amino]-4-fluoro-fenil}-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)- 3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico,

dimetilamida del ácido 4-(4-{3-[(3-tert-Butoxi-azetidin-1-carbonil)-amino]-4-fluoro-2-metil-fenil}-7FI-pirrolo[2,3-

d]p¡rim¡din-6-¡l)-3,6-dihidro-2H-pir¡din-1 -carboxílico,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-2-metil-fenil}-benzam¡da,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(1,4-dioxa-espi ro[4,5]dec-7-en-8-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}-benzamida,

4-tert-Butil-N-{3-[6-(4-hidroxi-ciclohex-1 -enil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-2-metil-fenil}-benzamida, y

4-tert-Butil-N-{3-[6-(4-dimetilami no-ciclohex-1 -enil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il]-2-metil-fenil}-benzamida.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es seleccionado de:

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-Acetil-benzoilamino)-5-fluoro-2-metil-fenil]-7FI-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-3,6-dihidro- 2Hpir¡din-1-carboxílico;

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-Ciclopropil-benzoilam¡no)-4-fluoro-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-il}-3,6-d¡hidro- 2H-piridin-1-carboxílico;

dimetilamida del ácido 4-(4-{4-FIuoro-3-[4-(2-hidroxi-1,1 -d¡metil-etil)-benzoilam¡no]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6- ¡I)- 3,6-dihidro-2H-p¡ridin-1-carboxílico;

N-{3-[6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l]-5-fluoro-2-metil-fenil}-2-fluoro-4-(1- hidroxi-1 -metil- etil)-benzamida;

N-{3-[6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-2-h¡droximetil-fen¡l}-2-fluoro-4-(1- hidroxi-1 -metil-etil)- benzamida;

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}- benzamida;

4-tert-Butil-N-{5-fluoro-2-metil-3-[6-(3,6-dihidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenil}-

benzamida;

4-tert-Butil-N-{3-[6-(3,6-dihidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2- metil-fenil}-

benzamida;

4-tert-Butil-N-{3-[6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-en-8-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-5-fluoro-2-metil-fenil}-

benzamida;

4-tert-Butil-N-{5-fluoro-3-[6-(4-hidroxi-ciclohex-1-enil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metil-fenil}- benzamida;

dimetilamida del ácido 4-{4-[3-(4-Ciclopropil-benzoilamino)-5-fluoro-2-metil-fenil]-7H-pirrolo[23-d]pirimidin-6-il}-3,6- dihidro- 2H-piridin-1-carboxílico;

4-Ciclopropil-N-(5-fluoro-2-metil-3-{6-[1 -(pirrolidin-1 -carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-7H-pirrolo