N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamina para su uso en el tratamiento del cáncer resistente a agentes antimitóticos.

Compuesto N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-1-ftalazinamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, en el que el cáncer del sujeto es refractario al tratamiento con un agente anticancerígeno.

N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (4-metil-2-tienil) -1-ftalazinamina para su uso en el tratamiento del cáncer resistente a agentes antimitóticos Campo de la invención La presente invención se refiere a N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (4-metil-2-tienil) -1-5 ftalazinamina para su uso en el tratamiento de cánceres, incluyendo tumores sólidos, que se han hecho resistentes al tratamiento con agentes antimitóticos y/o otros agentes quimioterápicos.

Antecedentes de la invención

El cáncer es una de las enfermedades más extendidas que afectan a la humanidad, y una causa principal de muerte en todo el mundo. Sólo en los Estados Unidos, el cáncer es la segunda causa principal de muerte, superado sólo por 10 la cardiopatía. El cáncer se caracteriza a menudo por desregulación de los procesos celulares normales o por proliferación celular no regulada. Las células que se han transformado en células cancerosas tienden a proliferar de una manera no controlada y no regulada lo que conduce, en algunos casos, a metástasis o propagación del cáncer. La desregulación de la proliferación celular podría resultar de la modificación en uno o más genes, responsables de las rutas celulares que controlan la progresión del ciclo celular. O podría resultar de modificaciones en el ADN 15 (incluyendo, pero sin limitarse a mutaciones, amplificaciones, transposiciones, deleciones y silenciamiento génico epigenético) en uno o más reguladores de puntos de control del ciclo celular que permiten que la célula cambie de una fase del ciclo celular a otra de manera no controlada. Otra forma es que modificaciones en la propia maquinaria celular podrían dar como resultado errores mitóticos que no se detectan o reparan apropiadamente, y podría permitirse que la célula avanzara por el ciclo celular de manera no controlada. 20

La mitosis es el proceso mediante el cual una célula eucariota segrega sus cromosomas duplicados dando lugar a dos núcleos hijos idénticos. Generalmente va seguida inmediatamente por la citocinesis, que divide los núcleos, el citoplasma, los orgánulos y las membranas celulares en dos células hijas que contienen partes prácticamente iguales de estos componentes celulares. La mitosis y la citocinesis juntas definen la fase mitótica (M) del ciclo celular: la división de la célula madre en dos células hijas, genéticamente idénticas entre sí y a su célula original. 25

El proceso de mitosis es complejo y está altamente regulado. La secuencia de acontecimientos se divide en distintas fases, correspondientes a la finalización de un conjunto de actividades y al comienzo del siguiente. Estas fases son profase, prometafase, metafase, anafase y telofase. Durante el proceso de mitosis, los cromosomas duplicados se condensan y se unen a fibras que tiran de las cromátidas hermanas hacia lados opuestos de la célula. La célula se divide entonces en la citocinesis, para producir dos células hijas idénticas. Los errores en la mitosis o bien pueden 30 destruir una célula a través de apoptosis o bien pueden producir segregación errónea de los cromosomas, lo que puede conducir a cáncer.

Normalmente, se activan puntos de control del ciclo celular si se detectan errores en el ADN (por ejemplo, daño en el ADN) . Si no pueden repararse estos errores en el genoma, la célula normalmente experimenta apoptosis. Sin embargo, si se permite que la célula avance por su ciclo celular y progrese de manera no controlada, entonces 35 pueden acumularse más mutaciones a lo largo del tiempo. Estas modificaciones génicas pueden acumularse y finalmente conducir a una progenie celular con características neoplásicas premalignas o malignas (por ejemplo proliferación no controlada) a través de adaptación.

Los agentes antimitóticos son agentes anticancerígenos que inhiben la función de los microtúbulos. Los microtúbulos son polímeros de proteína formados por heterodímeros de α-tubulina y β-tubulina que desempeñan un papel 40 importante en la formación del aparato del huso mitótico y la citocinesis al final de la mitosis. Los agentes anticancerígenos que seleccionan como diana los microtúbulos representan un enfoque comprobado para intervenir en la proliferación de células cancerosas.

Se han desarrollado varias clases de agentes antimitóticos como agentes anticancerígenos. Los taxanos son la clase de agentes antimitóticos más destacada que incluye paclitaxel (Taxol) y docetaxel (Taxotere) . Los alcaloides 45 de la vinca son una clase de agentes desestabilizadores de microtúbulos que incluye vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina. Otra clase emergente incluye las epotilonas (ixabepilona) . Estos agentes antimitóticos actúan impidiendo la proliferación de células cancerosas o bien estabilizando o bien desestabilizando microtúbulos. Esta inhibición directa de los microtúbulos da como resultado la detención celular y la muerte a través de apoptosis o catástrofe mitótica. El paclitaxel fue el primer compuesto de la serie de taxanos que se descubrió. El docetaxel, un 50 análogo estructural de paclitaxel, se descubrió más tarde. El paclitaxel y el docetaxel se usan comúnmente para tratar una variedad de tumores malignos humanos, incluyendo cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer de próstata y sarcoma de Kaposi relacionado con sida. El principal efecto secundario de los taxanos es la mielosupresión, principalmente neutropenia, mientras que otros efectos secundarios incluyen edema periférico y neurotoxicidad (neuropatía periférica) . 55

La resistencia a taxanos es un factor de complicación para el tratamiento satisfactorio del cáncer y a menudo está asociada con el aumento de la expresión del gen codificado mdr-1 y su producto, la glicoproteína P (gp-P) . Otros mecanismos documentados de resistencia adquirida a taxanos incluyen mutaciones, sobreexpresión, amplificación y cambio de isotipo de tubulina) . Las mutaciones en la α- o β-tubulina inhiben la unión de los taxanos en el lugar correcto en los microtúbulos; esto vuelve al fármaco ineficaz. Además, algunas células resistentes también muestran aumento de aurora cinasa, una enzima que promueve la finalización de la mitosis.

Los alcaloides de la vinca (Vincas; también denominados alcaloides vegetales) , pueden unirse a la subunidad de β-5 tubulina de los microtúbulos, bloqueando su capacidad para polimerizarse con la subunidad de α-tubulina para formar microtúbulos completos. Esto hace que el ciclo celular se detenga en metafase conduciendo a muerte celular apoptótica porque, en ausencia de un huso mitótico intacto, los cromosomas duplicados no pueden alinearse a lo largo de la placa de división. La investigación ha identificado alcaloides dela vinca asimétricos diméricos: vinblastina, vincristina, vinorelbina y vindesina, siendo cada uno de ellos útil en el tratamiento del cáncer, incluyendo cánceres 10 de vejiga y testicular, sarcoma de Kaposi, neuroblastoma y enfermedad de Hodgkin, y carcinoma de pulmón y cáncer de mama. Los principales efectos secundarios de los alcaloides de la vinca son que pueden producir neurotoxicidad y mielosupresión en pacientes.

Puede producirse rápidamente resistencia a los alcaloides de la vinca en modelos experimentales. Los efectos antitumorales de los alcaloides de la vinca pueden bloquearse en líneas celulares resistentes a múltiples fármacos 15 que sobreexpresan transportadores de flujo de salida de fármacos mediado por transportadores de casete de unión a ATP (ABC) tales como gp-P y MRP1. Otras formas de resistencia se derivan de mutaciones en β-tubulina que impiden la unión de los inhibidores a su diana.

Otros agentes quimioterápicos incluyen inhibidores de topoisomerasa, tales como irinotecán y topotecán (inhibidores de tipo I) y amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y tenopósido (inhibidores de tipo II) . Los inhibidores de 20 topoisomerasa afectan a la síntesis de ADN y, en particular, trabajan impidiendo la transcripción y replicación del ADN.

Aún otra clase de agentes quimioterápicos es la clase de antibióticos de antraciclina que incluye daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, epirubicina y mitoxantrona. Actualmente, las antraciclinas se usan para tratar un gran número de cánceres incluyendo linfomas, leucemias y cánceres de útero, ovario, pulmón y mama. Las antraciclinas 25 funcionan formando radicales libres de oxígeno que rompen las hebras del ADN inhibiendo de ese modo la síntesis y la función del ADN. Uno de los principales efectos secundarios de las antraciclinas es que pueden dañar células del músculo cardiaco conduciendo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (4-metil-2-tienil) -1-ftalazinamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, en el que el cáncer del sujeto es refractario al tratamiento con un agente anticancerígeno.

2. Compuesto para su uso según la reivindicación, 1 en el que el agente anticancerígeno es un agente 5 quimioterápico.

3. Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que el agente quimioterápico es un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente antimitótico y una antraciclina.

4. Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que el agente quimioterápico es un agente seleccionado del grupo que consiste en Taxol, docetaxel, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, 10 daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, epirubicina y mitoxantrona.

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el agente anticancerígeno es AZD1152, PHA-739358, MK-0457 o una combinación de los mismos.

6. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el cáncer es uno o más de (a) un tumor sólido o derivado hematológicamente seleccionado de cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, 15 hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, (b) un tumor hematopoyético de linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett, (c) un tumor hematopoyético de linaje mieloide seleccionado de leucemias mielógenas aguda y 20 crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica, (d) un tumor de origen mesenquimatoso seleccionado de fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, (e) un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, o (f) un melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodemia pigmentaria, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo o sarcoma de Kaposi. 25

7. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el cáncer es uno o más de un tumor sólido seleccionado de cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, pulmón de células no pequeñas, cabeza y cuello, esofágico, gástrico, ovárico, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides y próstata o un linfoma o una leucemia.

8. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el cáncer es cáncer de 30 próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, colangiocarcinoma, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica o una combinación de los mismos.

9. Uso del compuesto N- (4- ( (3- (2-amino-4-pirimidinil) -2-piridinil) oxi) fenil) -4- (4-metil-2-tienil) -1-ftalazinamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer refractario al tratamiento con un agente anticancerígeno. 35

10. Uso del compuesto según la reivindicación 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer seleccionado de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, mieloma múltiple o una combinación de 40 los mismos, en el que el cáncer es refractario al tratamiento con un agente anticancerígeno.

11. Uso del compuesto según la reivindicación 9, para reducir el tamaño de un tumor sólido en un sujeto, en el que el tumor del sujeto se trató previamente con un agente quimioterápico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, doxorubicina y un alcaloide de la vinca.

12. Uso del compuesto según la reivindicación 9, en el que el agente anticancerígeno es un agente 45 quimioterápico seleccionado del grupo que consiste en un agente antimitótico y una antraciclina.

13. Uso del compuesto según la reivindicación 9, en el que el agente anticancerígeno es un agente quimioterápico seleccionado del grupo que consiste en Taxol, docetaxel, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, epirubicina y mitoxantrona.

14. Uso del compuesto según la reivindicación 9, en el que el agente anticancerígeno es AZDI152, PHA-50 739358, MK-0457 o una combinación de los mismos.