Moduladores del receptor de quinolinilglucagón.

Un compuesto de Fórmula I **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilmetilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor y en la que dicho ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo está cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos metilo;

R2 es hidrógeno;

R3 es -(CH2)2CO2H;

A1, A2 y A3 son cada uno de modo independiente CR4 o N, con la condición de que al menos uno, pero no más de dos, de A1, A2 y A3 sean N;

R4, en cada aparición, es de modo independiente hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o cicloalquilo (C3-C5);

B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR5; y

R5, en cada aparición, es de modo independiente hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o cicloalquilo (C3-C5).

Moduladores del receptor de quinolinilglucagón Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales, moduladores alostéricos negativos o agonistas inversos del receptor del glucagón, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a los usos de los compuestos o las composiciones.

Antecedentes

La diabetes es un importante problema de la salud pública debido a su prevalencia creciente y a los riesgos de salud asociados. La enfermedad se caracteriza por los defectos metabólicos en la producción y utilización de carbohidratos que da como resultado un fallo en el mantenimiento de niveles apropiados de glucosa en sangre. Se reconocen dos formas principales de la diabetes. La diabetes Tipo I, o diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM T1DM), es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina. La diabetes Tipo II, o diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM T2DM), ocurre con frecuencia con niveles normales o, incluso, elevados de insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos y las células para responder de modo apropiado a la insulina. El control agresivo de la NIDDM T2DM con medicación es esencial; de otro modo puede progresar hacia un fallo de las células (3 y a la dependencia de la insulina.

El glucagón es un péptido de veintinueve aminoácidos que se secreta desde las células a del páncreas a la vena porta hepática exponiendo de este modo al hígado a niveles mayores de esta hormona que a los tejidos no hepáticos. Los niveles de glucagón en plasma disminuyen en respuesta a la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, los niveles elevados en plasma de ácidos grasos no esterificados y somatostatina mientras que la secreción de glucagón aumenta en respuesta a la hipoglucemia y los niveles elevados en plasma de aminoácidos. El glucagón, mediante la activación de su receptor, es un potente activador de la producción de glucosa hepática mediante la activación de la glucogenolisis y la gluconeogénesis.

El receptor del glucagón es una proteína de 62 kDa que se activa mediante el glucagón y es un miembro de la familia de receptores acoplados a la proteína G clase B. Otros receptores acoplados a la proteína G estrechamente relacionados incluyen el receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), el receptor del péptido 2 similar al glucagón (GLP-2) y el receptor de polipéptidos inhibidores gástricos. El receptor del glucagón está codificado por el gen GCGR en humanos y estos receptores se expresan principalmente en el hígado con menores cantidades encontradas en el riñón, el corazón, el tejido adiposo, el bazo, el timo, las glándulas suprarrenales, el páncreas, la corteza cerebral y el tracto gastrointestinal. La estimulación del receptor del glucagón da como resultado la activación de la adenilato ciclasa y el aumento de los niveles de AMPc intracelular.

Los informes han indicado que una mutación con cambio de sentido poco común en el gen GCGR se correlaciona con la diabetes mellitus Tipo 2 y una mutación inactivante del receptor del glucagón en humanos comunicada causa resistencia al glucagón y está asociada a la hiperplasia de las células a pancreáticas, la nesidioblastosis, la hiperglucagonemia y tumores neuroendocrinos pancreáticos. En estudios en roedores con ratones con inactivación génica (knockout) GCGR y ratones tratados con oliogonucleótidos antisentido GCGR los ratones exhibieron una glucosa en ayunas, una tolerancia a la glucosa y una función de las células (3 pancreáticas mejoradas. Tanto en los animales de control sanos como en los animales modelo de diabetes Tipo 1 y Tipo 2, la eliminación del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha dado como resultado una reducción del nivel glucémico. Más específicamente, el tratamiento tanto de ratones como monos Cynomolgus con anticuerpos que antagonizan el GCGR (mAb B y mAb Ac) ha mostrado una mejora del control glucémico sin causar hipoglucemia. Estudios recientes en ratones han demostrado, además, que el antagonismo del receptor del glucagón da como resultado una homeostasis de la glucosa mejorada mediante un mecanismo que requiere un receptor del GLP-1 funcional. El antagonismo del receptor del glucagón da como resultado la sobreproducción compensatoria de GLP-1, probablemente desde las células a pancreáticas, y esto puede desempeñar un importante papel en la regulación interna (intraislet) y el mantenimiento de la función de las células (3.

Un área prometedora de la investigación sobre la diabetes supone el uso de antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales, moduladores alostéricos negativos o agonistas inversos del receptor del glucagón de molécula pequeña para reducir el nivel del glucagón circulante y para reducir de este modo el nivel glucémico. Terapéuticamente, se anticipa que la inactivación del receptor del glucagón sería una estrategia eficaz para disminuir la glucosa en sangre reduciendo la salida de glucosa hepática y normalizando la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Por consiguiente, un antagonista del glucagón, un agonista/antagonista mixto, un agonista parcial, un modulador alostérico negativo o un agonista inverso puede proporcionar el tratamiento terapéutico para la NIDDM T2DM, la IDDM T1DM y complicaciones asociadas, entre otras, la hiperglucemia, la dislipidemia, el síndrome de resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la hipertensión, y la obesidad.

Están disponibles diversos fármacos en cinco categorías principales, cada una actuando mediante mecanismos diferentes, para el tratamiento de la hiperglucemia y posteriormente, la NIDDM T2DM (Moller, D. E., "New drug

targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)): (A) Los secretagogos de la insulina, que incluyen sulfonil-ureas (por ejemplo, la glipizida, la glimepirida, la gliburida) y meglitinidas (por ejemplo, la nateglidina y la repaglinida) aumentan la secreción de insulina al actuar sobre las células beta pancreáticas. Aunque esta terapia puede disminuir el nivel de glucosa en sangre, tiene una tolerabilidad y una eficacia limitada, 5 causa un aumento de peso e induce con frecuencia la hipoglucemia. (B) Las biguanidas (por ejemplo, la metformina) se creen que actúan principalmente disminuyendo la producción de glucosa hepática. Las biguanidas causan frecuentemente alteraciones gastrointestinales y acidosis láctica, limitando adicionalmente su uso. (C) Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, la acarbosa) disminuyen la absorción de la glucosa intestinal. Estos agentes causan frecuentemente alteraciones gastrointestinales. (D) Las tiazolidinedionas (por ejemplo, la 10 pioglitazona, la rosiglitazona) actúan sobre un receptor especifico (el receptor gamma activado por proliferadores peroxisomales) en los tejidos hepáticos, musculares y grasos. Regulan el metabolismo de los lípidos aumentando posteriormente la respuesta de estos tejidos a las acciones de la insulina. El uso frecuente de estos fármacos puede llevar a un aumento de peso y puede inducir edema y anemia. (E) La insulina se usa en los casos más graves, bien sola, o bien combinada con los agentes anteriores.

15 Idealmente, un nuevo tratamiento eficaz para la NIDDM T2DM cumpliría los siguientes criterios: (a) no tendría efectos secundarios significativos que incluyen la inducción de la hipoglucemia; (b) no provocaría un aumento de peso; (c) reemplazaría, al menos parcialmente, la insulina actuando mediante un mecanismo o mecanismos que son independientes de las acciones de la insulina; (d) deseablemente sería metabólicamente estable para permitir un uso menos frecuente; y (e) se podría usar en combinación con cantidades tolerables de cualquiera de las categorías 20 de los fármacos listados en el presente documento.

Han aparecido una serie de publicaciones que divulgan compuestos no peptídicos que actúan en el receptor del glucagón. Por ejemplo, cada uno de los documentos WO 03/048109, WO 2004/002480, WO 2005/123668, WO 2005/118542, WO 2006/086488, WO 2006/102067, WO 2007/106181, WO 2007/114855, WO 2007/120270, WO 2007/123581, WO 2009/110520 y Kurukulasuriya y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(9), 2047- 25 2050 divulga compuestos no peptídicos que actúan como antagonistas del receptor del glucagón. Si bien hay

investigaciones en curso, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para la diabetes, particularmente la NIDDM y la IDDM.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I que actúan como moduladores del receptor del 30 glucagón, en particular, como antagonistas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I

R3

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilmetilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor y en la que dicho ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo está cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos metilo;

R2 es hidrógeno;

R3 es -(CH2)2C02H;

A1, A2 y A3 son cada uno de modo independiente CR4 o N, con la condición de que al menos uno, pero no

más de dos, de A1, A2 y A3 sean N;

R4, en cada aparición, es de modo independiente hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o cicloalquilo (C3-C5);

B1, B2, B3 y B4 son cada uno CR5; y

R5, en cada aparición, es de modo independiente hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o cicloalquilo (C3-C5).

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

A1 y A2 son cada uno CR4 y A3 es N;

R4, en cada aparición, es de modo independiente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o etilo; y

R5, en cada aparición, es de modo independiente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:

ácido (+/-)-3-(4-(1-(3-metilquinolin-2-ilamino)butil)benzam¡do)propanoico;

ácido (+/-)-3-{4-[3-met¡l-1-(quinolin-3-ilamino)-butil]-benzoilam¡no}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[1-(7-fluoro-quinazolin-2-ilamino)-3-metil-but¡l]-benzoilamino}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[3-met¡l-1-(quinolin-2-ilamino)-butil]-benzoilam¡no}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[1-(8-metox¡-quinolin-2-ilamino)-3-metil-but¡l]-benzoilamino}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[3-met¡l-1-(3-metil-quinoxalin-2-ilamino)-butil]-benzo¡lamino}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[3-met¡l-1-(qu¡noxalin-2-ilamino)-butil]-benzoilam¡no}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[3-met¡l-1-(4-metil-quinolin-2-ilamino)-butil]-benzo¡lam¡no}-propión¡co;

ácido (+/-)-3-{4-[3-met¡l-1-(3-metil-quinolin-2-ilamino)-butil]-benzo¡lam¡no}-prop¡ón¡co;

ácido (+/-)-3-{4-[1-(7-fluoro-4-metil-quinolin-2-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[1-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[3-metil-1-(quinazolin-2-ilamino)-butil]-benzoilamino}-propiónico;

ácido (+/-)3-(4-(3-metil-1-(7-(trifluorometil)quinolin-2-ilamino)butil)benzamido)propanoico;

ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(6-(trifluorometil)quinolin-2-ilamino)butil)benzamido)-propanoico;

ácido (+\-)-3-(4-(3-metil-1-(2-metilquinolin-3-ilamino)butil)benzamido)-propanoico;

ácido (+\-)-3-(4-(3-metil-1-(4-metilquinolin-3-ilamino)butil)benzamido)-propanoico;

ácido (+/-)-3-{4-[(3,3-dimetil-ciclobutil)-(3-metil-quinolin-2-ilamino)-metil]-benzoilamino)-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[(3,3-dimetil-ciclobutil)-(6-fluoro-3-metil-quinolin-2-ilamino)-metil]-benzoilamino}-propiónico;

ácido (+/-)-3-{4-[(3,3-dimetil-ciclobutil)-(7-fluoro-3-metil-quinolin-2-ilamino)-metil]-benzoilamino)-propiónico;

ácido (+/-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(6-fluoroquinolin-3-ilamino)metil)benzamido)-propanoico;

ácido (+/-)-3-(4-((3,3-dimetilciclobutil)(7-fluoroquinolin-3-ilamino)metil)benzamido)propanoico;

ácido (+/-)-3-(4-(4,4,4-trifluoro-1-(quinolin-3-ilamino)butil)benzamido)-propanoico;

ácido (+/-)-3-(4-((6,7-difluoroquinolin-3-ilamino)(3,3-dimetilciclobutil)metil)benzamido)-propanoico;

ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(7-metilquinolin-3-ilamino)butil)benzamido)-propanoico;

ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(8-metilquinolin-3-ilamino)butil)benzamido)-propanoico;

ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(6-metilquinolin-3-ilamino)butil)benzamido)propanoico; y

ácido (+/-)-3-(4-(3-metil-1-(5-metilquinolin-3-ilamino)butil)benzamido)-propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que consiste en:

ácido (+)-3-(4-(1-(3-metilquinolin-2-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (-)-3-(4-(1-(3-metilquinolin-2-ilamino)butil)benzamido)propanoico; ácido (+)-3-(4-(3-metil-1-(3-metilquinolin-2-ilamino)butil)benzamido)-propanoico; y

ácido (-)-3-(4-(3-metil-1-(3-metilquinolin-2-ilamino)butil)benzamido)-propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el ácido 3-{4-[(3,3-dimetil-ciclobutil)-(3-metil-quinolin-2- ilamino)-metil]-benzoilamino}-propiónico, Isómero 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el ácido 3-{4-[(3,3-dimetil-ciclobutil)-(3-metil-quinolin-2- ilamino)-metil]-benzoilamino}-propiónico, Isómero 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el ácido 3-{4-[(3,3-dimetil-ciclobutil)-(6-fluoro-3-metil- quinolin-2-ilamino)-metil]-benzoilamino}-propiónico, Isómero 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el ácido 3-{4-[(3,3-dimetil-ciclobutil)-(6-fluoro-3-metil- quinolin-2-ilamino)-metil]-benzoilamino}-propiónico, Isómero 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento, o el retraso de la progresión, o el inicio de la diabetes Tipo 2, la diabetes Tipo 1 y los trastornos relacionados con la diabetes.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, dolencia o trastorno que está modulado por la desactivación de un receptor del glucagón.