Moduladores de tiazolopirimidina como agentes inmunosupresores.

Un compuesto que tiene la fórmula general I:**Fórmula**

en la que

•

X es S;

• R1 está seleccionado del grupo que consiste en amino, acetamido, amino N-protegido, (mono- o di)alquilamino C1-7, (mono- o di)arilamino, (mono- o di)cicloalquilamino C3-10, (mono- o di)hidroxialquilamino C1-7, y (mono- o di)alquil C1-4-arilamino;

• R2 está seleccionado del grupo que consiste en grupos heteroarilo y arilo; alquilo C1-7; cicloalquilo C3-10;

haloalquilo C1-7; carboxialquilo C1-7; carboxiarilo; alcoxi C1-7; cicloalcoxi C3-10; ariloxi; arilalquiloxi; arilalquiltio;

hidroxilamino; acilamino; tioacilamino; alcoxiamino; carbamoilo; tiocarbamoilo; sustituyentes aromáticos o heterocíclicos sustituidos con un separador alifático entre el anillo de tiazolo[5,4-d]pirimidina y el sustituyente aromático o heterocíclico, donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi C1-7, cicloalcoxi C3-10, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquiltio, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfonamido, hidroxilamino, alcoxiamino, acilamino, tioacilamino, ciano, donde dicho separador alifático es una cadena alifática saturada o no saturada, ramificada o lineal de 1 a 7 átomos de carbono que opcionalmente contiene una o más funciones, átomos o radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, tiol, éter, tioéter, amino, ciano, acilamino, nitro y tioalquilo C1-7;

• R3 está seleccionado del grupo que consiste en diarilamino; (mono- o di)arilalquilamino C1-4; morfolinilo; alcoxi C1-7, aralquiltio, piperidinilo, pirrolidinilo, homopiperazinilo y piperazinilo, donde dichos piperidinilo, pirrolidinilo, homopiperazinilo o piperazinilo están opcionalmente N-sustituidos con un sustituyente R20 seleccionado del grupo que consiste en formilo, acilo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato, tiocarboxilato, acilo sustituido con amino, alcoxialquilo, cicloalquil C3-10-alquilo, cicloalquilo C3-10, dialquilaminoalquilo, alquilo sustituido con acilo, tioalquilo sustituido con acilo, alquilo sustituido con amido, tioalquilo sustituido con amido, alquilo sustituido con carboxilato, tioalquilo sustituido con carboxilato, (acilo sustituido con amino)alquilo, éster de ácido carboxílico, ω-cianoalquilo, éster ω-carboxílico-alquilo, haloalquilo, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo, donde el resto arilo de cada uno de dichos radicales arilalquenilo, ariloxialquilo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxi C1-7, cicloalcoxi C3-10, ariloxi, arilalquiloxi, tioalquilo, tiocicloalquilo C3-10, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfonamido, hidroxilamino, alcoxiamino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ácido carboxílico o ésteres o tioésteres o anhídridos o amidas de los mismos, ácido tiocarboxílico o ésteres o tioésteres o anhídridos o amidas de los mismos, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, hidrazino, alquilhidrazino y fenilhidrazino;

y/o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo.

Moduladores de tiazolopirimidina como agentes ¡nmunosupresores CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una clase de derivados novedosos de tiazolo[5,4-d]pir¡m¡d¡na y a un procedimiento para su preparación, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos derivados de tiazolo[5,4-d]pir¡m¡d¡na y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere además al uso de dichos derivados novedosos de tiazolo[5,4-d]pir¡m¡d¡na como ingredientes biológicamente activos, más específicamente, como medicamentos para el tratamiento de trastornos y estados patológicos tales como, aunque sin quedar limitados a los mismos, trastornos autoinmunitarios, rechazo de trasplante de órganos y células.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las tiazolo[5,4-d]p¡rim¡d¡nas pueden considerarse como análogos estructurales de las purinas, en las que un resto imidazol está reemplazado por un sistema de anillo 1,3-tiazol. Aunque la química de las purinas se describe de forma extensa en la bibliografía, el número de artículos de química médica que describe la síntesis y evaluación biológica de las tiazolopirimidinas es limitado. Aparentemente, la estructura de tiazolopirimidina no se usa muy frecuentemente en programas de descubrimiento de fármacos. Sin embargo, se han descrito actividades biológicas de determinadas tiazolo[5,4-d]p¡r¡mid¡nas. Se encontró que 2,5-diam¡not¡azolo[5,4-d]p¡r¡mid¡n-7(6H)-ona, un tio- ¡sóstero de 8-amino-guanina, era un inhibidor débil de purina nucleósido fosforilasa (J. C. Sircar y col. J. Med. Chem. 1986, 29, 1804-1806). Tiazolo[5,4-d]p¡rim¡d¡nas estuvieron protegidas por solicitudes de patente como activadores de caspasas e inductores de la apóptosis (documento W02008/057402), agentes antiangiogénesis (documento W02004/01314), inhibidores del receptor de factor de crecimiento (documento EP1731523), inhibidores de la proteína 90 del choque térmico (documento W02008/059368) e inhibidores de xantina oxidasa (documento W02007/004688). El documento W02008/152390 da a conocer t¡azolo[5,4-d]pir¡m¡d¡nas y su uso como inhibidores de fosfatidilinosiol-3-cinasa. El documento W02008/005303 da a conocer análogos de tiazolo[5,4-d]p¡rim¡d¡na que modulan el receptor vanilloide 1 (TRPV1) y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como dolor, artritis, prurito, tos, asma o enfermedad inflamatoria del intestino. Sin embargo, ninguno de estos documentos enseña o sugiere derivados de tiazolo[5,4-d]pir¡m¡d¡na que tengan el patrón de sustitución dado a conocer por la presente invención.

No obstante, existe una continua necesidad en la técnica de compuestos específicos y con alta actividad terapéutica, tales como, aunque sin quedar limitados a los mismos, fármacos para el tratamiento de trastornos inmunitarios y autoinmunitarios, rechazos de trasplantes de órganos y células. En particular, existe una necesidad en la técnica de proporcionar compuestos ¡nmunosupresores, que sean activos en una dosis menor con el fin de reemplazar los fármacos existentes que tienen efectos secundarios significativos y reducir los costes de tratamiento.

Los fármacos ¡nmunosupresores usados en la actualidad incluyen agentes antiproliferativos, tales como metotrexato (un derivado de 2,4-d¡aminop¡r¡do(3,2-d)p¡r¡m¡d¡na dado a conocer en la patente de Estados Unidos número 2.512.572), azatioprina y ciclofosfamida. Puesto que estos fármacos afectan la mitosis y división celular, estos tienen intensos efectos tóxicos sobre células normales con una tasa de renovación elevada tales como células de la médula ósea y el revestimiento del tracto gastrointestinal. En consecuencia, la depresión de la médula ósea y lesión hepática son efectos secundarios comunes de estos fármacos antiproliferativos.

Los compuestos antiinflamatorios usados para inducir inmunosupresión incluyen esteroides adrenocorticales tales como dexametasona y prednisona. Los efectos secundarios habituales observados con el uso de estos compuestos son frecuentes infecciones, metabolismo anómalo, hipertensión y diabetes.

Otros compuestos ¡nmunosupresores usados habitualmente para inhibir la activación y la posterior proliferación de linfocitos incluyen ciclosporina, tacrolimus y rapamicina. Ciclosporina y sus derivados están entre los fármacos ¡nmunosupresores usados más corrientemente. Ciclosporina se usa normalmente para prevenir o tratar rechazo de órganos en trasplantes de riñón, hígado, corazón, páncreas, médula ósea y corazón-pulmón, así como para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, anemia aplásica, esclerosis múltiple, miastenia grave, uveitis, cirrosis biliar, etc. Sin embargo, las ciclosporinas adolecen de un intervalo de dosis terapéuticas pequeño y de intensos efectos tóxicos que incluyen nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión, hirsutísimo, cáncer y neurotoxicidad.

Adicionalmente, para prevenir y/o tratar el rechazo de injertos se han usado anticuerpos monoclonales con propiedades ¡nmunosupresoras, tales como OKT3. La introducción de tales anticuerpos monoclonales en un paciente, como con muchos materiales biológicos, induce varios efectos secundarios, tales como disnea. En el contexto de muchas enfermedades potencialmente mortales, el trasplante de órganos es considerado como el tratamiento estándar y, en muchos casos, la única alternativa a la muerte. La respuesta inmunitaria a antígenos de superficie celular extraños de la superficie celular en el injerto, codificado por el complejo mayor de histocompatibilidad (en lo sucesivo denominado CMH) y presente en todas las células, impide en general el éxito en el trasplante de tejidos y órganos a no ser que se supriman los tejidos trasplantados de un donante compatible y la

respuesta ¡nmunitaria normal. Aparte de los gemelos idénticos, la mejor compatibilidad y así, tasas a largo plazo de injerto, se consiguen usando donantes hermanos idénticos a nivel de CMH o donantes cadáveres no relacionados idénticos a nivel de CMH. Sin embargo, tales parejas ideales son difíciles de conseguir. Además, con el aumento de la necesidad de órganos de donantes existe en la actualidad una escasez cada vez mayor de órganos trasplantados. Por consiguiente, el xenotrasplante se ha presentado como un área de estudio intensivo, pero se enfrenta a muchos obstáculos con respecto al rechazo en el organismo receptor.

La respuesta del huésped a un aloinjerto de órgano implica una serie compleja de interacciones celulares entre los linfocitos T y B así como los macrófagos o células dendríticas que reconocen y son activadas por un antígeno extraño. Los factores coestimuladores, principalmente las citocinas, y las interacciones específicas entre células, proporcionadas por células accesorias tales como macrófagos o células dendríticas, son esenciales para la proliferación de linfocitos T. Estos macrófagos y células dendríticas, directamente se adhieren a los linfocitos T a través de proteínas de adhesión específicas o secretan citocinas que estimulan los linfocitos T, tales como IL-12 e IL-5. Las señales coestimuladoras derivadas de células accesorias estimulan la activación de la transcripción del gen de interleucina-2 (iL-2) y la expresión de receptores IL-2 de alta afinidad en linfocitos T. La IL-2 es secretada por los linfocitos T tras la estimulación por antígenos y es requerida para la respuesta ¡nmunitaria normal. La IL-2 estimula la proliferación y diferenciación de células linfoides por medio de la unión a receptores de la superficie celular específicos de IL-2 (IL-2R). La IL-2 también inicia la activación de linfocitos T cooperadores de linfocitos T citotóxicos y estimula la secreción de ¡nterferón y que, a su vez, activa las propiedades citodestructuras de los macrófagos. Además, IFN-y e IL-4 son también importantes activadores de la expresión del CMH clase II en el órgano trasplantado, expandiendo de este modo además la cascada de rechazo al potenciar la inmunogenicidad del órgano injertado. El modelo actual de una respuesta mediada por linfocitos T sugiere que los linfocitos T son sensibilizados en la zona de linfocitos T de los órganos linfoides secundarios, principalmente por células dendríticas. La interacción inicial requiere el contacto entre células entre moléculas de MHC cargadas con antígeno o células presentadoras de antígeno (en lo sucesivo denominadas CPA) y el complejo de receptor de linfocitos T/CD3 en los linfocitos T. El reconocimiento del complejo TCR/CD3 induce la expresión de CD154 fundamentalmente en linfocitos T CD4 que, a su vez, activan el reconocimiento de CPA a través de CD40, conduciendo a una mejora de la presentación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general I:

en la que - XesS;

está seleccionado del grupo que consiste en amino, acetamido, amino N-protegido, (mono- o di)alquilam¡no C1.7, (mono- o dl)arllam¡no, (mono- o di)c¡cloalqu¡lamino C3-10, (mono- o di)hidrox¡alqu¡lam¡no C1-7, y (mono- o dlíalqull Ci-4-arllamlno;

está seleccionado del grupo que consiste en grupos heteroarilo y arilo; alquilo C1-7; cicloalquilo C3.10; haloalqullo C1-7; carboxlalqullo C1-7; carboxiarilo; alcoxi C1.7; cicloalcoxi C3.10; ariloxi; arilalquiloxi; arilalquiltio; hldroxllamlno; acllamlno; tioacilamino; alcoxiamino; carbamoilo; tiocarbamoilo; sustituyentes aromáticos o heterocíclicos sustituidos con un separador alifático entre el anillo de tiazolo[5,4-d]pir¡m¡d¡na y el sustituyente aromático o heterocícllco, donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1.7, haloalquilo C1-7, nitro, hldroxllo, sulfhidrilo, amino, alcoxi C1-7, cicloalcoxi C3.10, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquiltio, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfonamldo, hldroxllamino, alcoxiamino, acilamino, tioacilamino, ciano, donde dicho separador alifático es una cadena allfátlca saturada o no saturada, ramificada o lineal de 1 a 7 átomos de carbono que opclonalmente contiene una o más funciones, átomos o radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, tlol, éter, tioéter, amino, ciano, acilamino, nitro y tioalquilo C1.7;

R^ está seleccionado del grupo que consiste en diarilamino; (mono- o di)arilalqu¡lam¡no C1.4; morfolinilo; alcoxi C1-7, aralqulltlo, plperldlnllo, plrroildinilo, homopiperazinilo y piperazinilo, donde dichos piperidinilo, pirrolidinilo, homoplperazlnllo o piperazinilo están opcionalmente N-sustituidos con un sustituyente R^° seleccionado del grupo que consiste en formllo, acllo, tioacilo, amida, tioamida, sulfonilo, sulfinilo, carboxilato, tiocarboxilato, acilo sustituido con amlno, alcoxlalqullo, cicloalquil C3-io-alquilo, cicloalquilo C3-10, dialquilaminoalquilo, alquilo sustituido con acllo, tioalquilo sustituido con acilo, alquilo sustituido con amido, tioalquilo sustituido con amido, alquilo sustituido con carboxilato, tioalquilo sustituido con carboxilato, (acilo sustituido con amino)alquilo, áster de ácido carboxíllco, ru-clanoalquilo, áster ro-carboxílico-alquilo, haloalquilo, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, arllalquenllo, arlloxlalqullo, arilalquilo y arilo, donde el resto arilo de cada uno de dichos radicales arilalquenilo, arlloxlalqullo, arilalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo, nitro, hldroxllo, sulfhidrilo, amino, alcoxi C1.7, cicloalcoxi C3-10, ariloxi, arilalquiloxi, tioalquilo, tiocicloalquilo C3-10, tloarllo, tloheterocíclico, arilalquiltio, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfonamido, hidroxilamino, alcoxiamino, mercaptoamino, tioalquilamino, acilamino, tioacilamino, ciano, ácido carboxílico o ásteres o tioésteres o anhídridos o amidas de los mismos, ácido tiocarboxílico o ásteres o tioésteres o anhídridos o amidas de los mismos, alquilamino, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, hidrazino, alquilhidrazino y fenilhidrazino;

y/o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^ es homopiperazinilo o piperazinilo, donde dichos homopiperazinilo o piperazinilo están cada uno respectivamente opcionalmente N-sustituidos con un sustituyente R^°, donde Retiene el mismo significado que se define en la reivindicación 1.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que R^ es amino.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^ está seleccionado del grupo que consiste

en fenilo; piridin-3-ilo; piridin-2-ilo; piridin-4-ilo; 4-fluorofenetilo; 4-fluorofenilo; 4-bromofenetilo; pentilo; tolilo; (4- fluorofenil)butilo; (4-f)uorofenil)prop¡lo; 4-clorofenilo; 4-metilfenetilo; 3,4-dimetoxifenetilo; 3-metoxifenetilo; furan-2-ilo; 2-feniletilo; ciclohexilo; metoxilmetilo; ciclopropilo; 2-tiofen-2-iletilo; ciclopentil-(4-fiuorofen¡l)met¡lo; 1-(4-

fluorofenil)propilo; 4-fluorofenilamino; metilsulfinilo; 1-(4-clorofenil)etilo; 3-metoxifenilo; 4-clorofenilo; 4- clorofenilmetilo; N-oxopiridin-3-ilo; 1-(4-clorofenil)ciclopropilo; 3,4-diclorofenilo; metiltio; 1-fenilciclopropilo; 1-(4- fluorofenil)etilo; 1-(4-fluorofenil)-2-feniletilo; 2-(4-f)uorofenoxi)etilo; morfolino.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^ está seleccionado del grupo que consiste en piperazinil-1-carboxilato de p-tolilo; N-metil-N-p-tolilpiperazinil-1-carboxamida; N-p-tolilpiperazinil-1-

carbotioamida; N-hex¡lp¡peraz¡n¡l-1-carboxam¡da; 4-(N-4-f]uorofen¡lcarboxam¡da)p¡peraz¡n-1-¡lo; N- c¡clohex¡lp¡peraz¡n¡l-1-carboxam¡da; N-fen¡lp¡peraz¡n¡l-1-carboxam¡da; N-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)plperaz¡n¡l-1- carboxamida, p¡peraz¡n-1-¡l-2-(4-clorofenox¡)etanona; piperaz¡n-1-¡l-2-(4-metox¡fenox¡)etanona;

benc¡lsulfon¡lp¡peraz¡n-1-¡lo; N-(4-c¡anofen¡l)p¡peraz¡n¡l-1-carboxam¡da; N-(4-metox¡benc¡l)p¡peraz¡n¡l-1-carboxam¡da; N-(4-clorofen¡l)p¡peraz¡n¡l-1-carboxam¡da; N-m-tol¡lp¡peraz¡n¡l-1-carboxam¡da; p¡peraz¡n-1-¡l-2-(m-tol¡lox¡)etanona; p¡peraz¡n-1-¡l-2-(4-clorofenoxi)-2-met¡lpropan-1-ona; p¡peraz¡n-1-¡l-2-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)etanona; plperazln-1-11-2- (4-fluorofenoxi)etanona; p¡peraz¡n-1-¡l-2-(4-bromofenox¡)etanona; p¡peraz¡n-1-¡l-3-(4-fluorofen¡l)propan-1-ona; piperaz¡n-1-¡l-2-(3-clorofenox¡)etanona; 4-acet¡lfenox¡-p¡peraz¡n-1-¡l-etanona; p¡peraz¡n-1-¡l-2-oxoetox¡)benzoato; p¡peraz¡n-1-¡l-2-(4-h¡drox¡fenox¡)etanona; p¡peraz¡n-1-¡l-3-(4-bromofen¡l)propan-1-ona; N-(2-metox¡fen¡l)p¡peraz¡n¡l- carboxamida; N-(4-bromofen¡l)p¡peraz¡n¡l-carboxam¡da; N-(2,4-d¡fluorofen¡l)p¡peraz¡n¡l-carboxam¡da; plperazln-1-11-2- (4-cloro-2-met¡lfenox¡)etanona; p¡peraz¡n-1-¡l-2-(2,4-d¡clorofenox¡)etanona; (met¡lfen¡l-carbamo¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡lo; fenox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo; (4-clorofen¡l)acet¡l]-p¡peraz¡n-1-¡lo; (4-clorofen¡l)acet¡l]-p¡peraz¡n-1-¡lo; [2-(3- n¡trofenox¡)acet¡l]-p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-(2-metox¡et¡l)-p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡lo; 4-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-¡lo; 3- cloro-4-fluorofen¡l-am¡no; 4-(2-fenox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-benzo¡lp¡per¡d¡n-1-¡lo; 4-clorofenoxlacet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-(S)- ¡lamino; 1-terc-butox¡carbon¡lp¡rrol¡d¡n-3-(S)-¡lam¡no; 1-benc¡lox¡carbon¡lp¡per¡d¡n-3-¡lam¡no; 3-(R)-(4- clorobenzo¡lam¡no)-p¡rrol¡d¡n-1-¡lo; 3-(R)-[2-(4-clorofenox¡)-acet¡lam¡no]p¡rrol¡d¡n-1-¡lo; 3-(R)-terc-butox¡carbon¡lam¡no; 4-(fenet¡lcarbamo¡l-met¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-t¡azol-2-¡l-p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-[(met¡lfen¡lcarbamo¡l)-met¡l]p¡peraz¡n-1-¡lo; 4- clorofenox¡)acet¡l]homop¡peraz¡n-1-¡lo; 4-fen¡lmetanosulfon¡lp¡peraz¡n-1-¡lo; 4-(3-fen¡lprop¡on¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-[2- fenox¡acet¡l]p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-[2-(4-clorofen¡l)acet¡l]p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-[2-(3-n¡trofenox¡)acet¡l]p¡peraz¡n-1-¡lo; 4- (fen¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo; p¡r¡m¡d¡n-7-¡l-p¡peraz¡n¡l-1-carbox¡lato; 4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡lo; plperazln-1-11-1- morfolinoetanona; 4-pent¡lp¡peraz¡n-1-¡lo; 4-(t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡lo; 4-m-tol¡lp¡peraz¡n-1-¡lo; 3-metox¡prop¡lam¡no; etoxi; 2-metox¡etox¡; benciltio; bencilamino.

6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-(4-fluorofen¡l)-7-(p¡peraz¡n-1-¡l)-t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5- amlna; 2-(4-fluorobenc¡l)-7-(plperaz¡n-1-¡l)-t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 2-(4-fluorofenetll)-7-(plperaz¡n-1-

¡l)tlazolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 2-(4-fluorofen¡l)-7-(2-metoxletox¡)-t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 7-etox¡-2-(4- fluorofenll)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-amlna; 7-etox¡-2-(4-fluorobenc¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 2-(4-fluorofenll)-N- 7-(3-metoxlprop¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5,7-d¡am¡na; 2-(4-fluorofenll)-7-morfol¡no-t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 2-(4- fluorobenc¡l)-7-morfol¡no-t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 2-(4-fluorofenll)-7-(4-m-tol¡lp¡perazln-1-¡l)-t¡azolo[5,4-

d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 2-(4-fluorofen¡l)-7-(4-(t¡azol-2-¡l)plperaz¡n-1-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 2-(4-fluorofenll)-7- (4-pent¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 2-(4-(5-amlno-2-(4-fluorofenll)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-

¡l)plperaz¡n-1-¡l)-1-morfol¡noetanona; 7-(4-bencllp¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-fluorofen¡l)tlazolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; bencil- 4-(5-am¡no-2-(4-fluorofen¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡!ato; 2-(4-f)uorofenil)-7-(4-

(fen¡lsulfon¡l)plperaz¡n-1-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na; 4-(5-am¡no-2-(4-f!uorofen¡l)-t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-N-p- tolllplperazln-1-carboxamlda; 4-(5-am¡no-2-(4-f]uorofen¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l)-N-m-tol¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da;

4- (5-am¡no-2-(4-fluorobenc¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l)-N-m-tol¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da; 1-(4-(5-amino-2-(4-

fluorofen¡l)t¡azolo[5,4-dlp¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 1-(4-(5-amino-2-(4-

fluorobenc¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 2-(4-clorofenoxi)-1-(4-(2-(4-f)uorofen¡l)-

5- metilt¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona; 1-(4-(5-amino-2-(2-(4-fluorofenox¡)et¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡din-

7-¡l)piperaz¡n-1-¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-(4-fluorofenet¡l)-tiazolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)- 2-(4-clorofenoxi)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-(4-f]uorofenet¡l)tiazolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-

metoxifenoxi)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-(4-f]uorofenet¡l)tiazolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-

fluorofenoxi)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-(4-f]uorofenetil)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-

bromofenoxi)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-(4-f]uorofenet¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(m-tol¡lox¡)etanona;

1- (4-(5-am¡no-2-(4-fluorofenet¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡mid¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(2,4-d¡clorofenox¡)etanona; 1-(4-(5-amino-

2- (4-f]uorofenet¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(4-f!uorofenox¡)propan-1-ona; 1-(4-(5-amino-2-(1-(4-

fluorofen¡l)et¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 1-(4-(5-amino-2-(1-(4-f)uorofen¡l)-2- fen¡let¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 4-(5-amino-2-(1-(4-

fluorofen¡l)et¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡mid¡n-7-¡l)-N-m-tol¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da; 5-amino-2-c¡cloprop¡l-7-metoxit¡azolo[5,4- djpirimidina; 5-am¡no-2-c¡clopropil-7-N-p¡peraz¡no-t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-amino-2-(3,4-diclorofen¡l)-7-(N-

piperaz¡no)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡mid¡na; 5-am¡no-2-(1-fen¡lc¡clopropil)-7-(N-p¡peraz¡no)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-amino-2- (1-(4-clorofen¡l)c¡clopropil)-7-(N-p¡peraz¡no)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡mid¡na; 5-amino-7-N-p¡peraz¡no-2-metilt¡o-t¡azolo[5,4- d]pirim¡d¡na; 5-am¡no-7-[4-(4-clorofenox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-(1-fen¡lcicloprop¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-amino-7- [4-(4-clorofenox¡acet¡l)p¡perazin-1-¡l]-2-met¡lt¡o-t¡azolo[5,4-d]pir¡m¡d¡na; 5-amino-7-[4-(4-clorofenox¡acet¡l)piperaz¡n-1- ¡l]-2-(3,4-diclorofen¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-amino-7-[4-(4-clorofenox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-il]-2-(1-(4-

clorofen¡l)cicloprop¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-am¡no-7-[4-(4-clorofenox¡acetil)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-(2-feniletil)tiazolo[5,4- d]pirim¡d¡na; 5-am¡no-2-c¡cloprop¡l-7-[4-(4-clorofenox¡acetil)p¡peraz¡n-1-¡l]-t¡azolo[5,4-d]pirim¡d¡na; 5-amlno-7-[4-(4- clorofenox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-ciclohex¡lt¡azolo[5,4-d]p¡r¡midina; 5-amlno-7-[4-(4-clorofenox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-ll]-2- (pir¡d¡na-3-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-amino-7-[4-(4-clorofenox¡acetll)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-(N-oxop¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4- d]pirim¡d¡na; 5-amino-7-[4-(4-clorofenox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-ll]-2-(4-clorofen¡lmet¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-am¡no-7-[4- (4-clorofenox¡acet¡l)plperaz¡n-1-¡l]-2-(4-clorofen¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-amlno-7-[4-(4-clorofenox¡acetll)p¡peraz¡n- 1-¡l]-2-(3-metoxlfen¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 5-amlno-7-[4-(4-clorofenox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-ll]-2-(1-(4-

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metox¡fenox¡)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-p-tol¡lt¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-metox¡fenox¡)etanona; 1-(4- (5-am¡no-2-p-tol¡lt¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 1-(4-(5-amino-2-pentilt¡azolo[5,4- d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-metox¡fenox¡)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-pent¡ltiazolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1- ¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-(4-bromofenet¡l)tiazolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-

metox¡fenox¡)etanona; 1-(4-(5-am¡no-2-(4-bromofenet¡l)t¡azolo[5,4-d]pir¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-

clorofenox¡)etanona; 1-(4-(2-(4-fluorofen¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-metox¡fenox¡)etanona; 1-(4-(2- (4-fluorofen¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡din-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 1-(4-(2-(4-fluorofenetil)t¡azolo[5,4- d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-metox¡fenox¡)etanona; 1-(4-(2-(4-fluorofenet¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1- ¡l)-2-(4-clorofenox¡)etanona; 4-(5-am¡no-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡peraz¡n-1- carboxamida; 4-(5-am¡no-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-N-c¡clohex¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da; 5-am¡no-7-[4-(N-4-fluorofen¡lcarboxam¡da)p¡peraz¡n-1-¡l]-2-(p¡r¡d¡na-3-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡na; 4-(5-amino-2-(pir¡d¡n-

3-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-N-hex¡lp¡peraz¡n-1-carboxamida; 4-(5-am¡no-2-(p¡rid¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)- N-p-tolilpiperazin-1-carbotioamida; 4-(5-am¡no-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l)-N-met¡l-N-p-tol¡lp¡peraz¡n-1- carboxamida; o 4-(5-am¡no-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de p-tolilo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos inmunitarios en un animal.

9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que dicho trastorno inmunitario es un trastorno autoinmunitario o un trastorno inmunitario resultado de un trasplante de un órgano o células.

10. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8 o 9, en el que dicho mamífero es un ser humano.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende además uno o más fármacos biológicamente activos que están seleccionados del grupo que consiste en fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores, y fármacos antineoplásicos.