Métodos de utilización de inhibidores de ALK.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde R1 es halo;

R2 es H;

R3 is SO2R7 en donde R7 es C1-6 alquilo;

R4 es C1-6 alcoxi;

R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo;

R6 es C1-6 alquilo; o

R5 y R6 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que comprende tener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S,

para uso en un método para tratar un cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4-ALK+, y opcionalmente resistente a crizotinib.

Métodos de utilización de inhibidores de ALK Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de los Estados Unidos número de serie 61/438,878, presentada el

2 de febrero de 211.

Campo técnico

La presente invención se relaciona con el uso de Inhibidores de ALK como agentes farmacéuticos

Técnica anterior

El cáncer de pulmón sigue siendo la causa principal de muertes por cáncer en los países occidentales. (Jemal et al., 1 CA CancerJ. Clin 56, 16-13 (26)). Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cual representa aproximadamente el 8% de los casos de cáncer de pulmón, frecuentemente son diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad. Dado que los regímenes qulmloterapéutlcos convencionales solamente mejoran de manera marginal el resultado en tales individuos, su tiempo de supervivencia medio es menor que un año después de un diagnóstico (Schiller et al., N. Engl. J. Med. 346, 92-98 (22)). Así, hay una necesidad 15 permanente por nuevos tratamientos terapéuticos para pacientes con cáncer de pulmón. Un Inhibidor de la c- MET/ALK quinasa crizotlnlb ha demostrado actividad significativa en pacientes con EML4-ALK en estudios clínicos. Sin embargo también se ha informado de recaídas (o resistencia adquirida). Por lo tanto, hay todavía una necesidad no satisfecha para los pacientes que portan la fusión EML4-ALK.

Divulgación de la invención

La presente invención provee compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK+, la cual es cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4-ALK+ (NSCLC).

En un aspecto, la invención provee un método para tratar una condición mediada por EML4-ALK+, la cual es un cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4-ALK+, opclonalmente resistente a crizotlnlb, que comprende administrar a una célula o sujeto un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente sal aceptable del mismo, en donde R1 es halo;

R2 es H;

R3 is SO2R7 en donde R7 es C-i-e alquilo;

R4 es C-i-6 alcoxi;

R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo;

R6 es C-i-6 alquilo; o

R5 y R6 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo heterocícllco de 5-6 miembros que comprende tener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

En una realización, R1 en la Fórmula I es cloro. En otra realización, R4 es isopropoxi. En aún otra realización, R5 y R6 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman -CH2-NR -C(O)-, en donde R es hidrógeno o piperidinilo, sustituido opcionalmente con C1-6 alquilo.

En otra realización, el compuesto es seleccionado del grupo:

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En realizaciones particulares, el compuesto es 5-cloro-N2-(2-¡sopropox¡-5-metil-4-(piper¡d¡n-4-il)fen¡l)- N4-[2- (propano-2-sulfon¡l)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina o 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no}- 5-isopropoxi-2-( 1 -metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1 -ona.

En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o uno cualquiera de los compuestos 1 a 6, para uso en el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK+, la cual es cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4-ALK+.

En aún otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de Fórmula I, o uno cualquiera de los compuestos

1 a 6, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por EML4-ALK+, la cual es cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4-ALK+.

En otra realización, la invención es pertinente a un Compuesto de Fórmula I, o uno cualquiera de los compuestos 1 a 6, para uso en el tratamiento de una condición mediada por de EML4-ALK+, la cual es cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4-ALK+.

En cualquiera de los métodos y usos anteriores, los compuestos de Fórmula I pueden ser administrados a células o a un sujeto mamífero, particularmente un sujeto humano o animal.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra la actividad antitumoral de un compuesto de la Fórmula I en un modelo de NSCLC de ratón NCI-H2228 cuando se dosifica una vez al día.

La Figura 2 y la Figura 3 muestran la actividad anticrecimiento tumoral de un compuesto de Fórmula I en tumores NCI-H2228 resistentes a crizotinib.

Modos de llevar a cabo la invención

Las anormalidades genéticas en un locus del gen ALK han sido reportadas asociadas con varios cánceres. La fusión proteína- similar a 4 (EML4)-ALK asociada con microtúbulos del equinodermo debida al reordenamiento de cromosomas fue reportada en un subconjunto de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). (Soda et al., Nature 448, 561-566 (27)). Se ha Informado de amplificación, ganancia en el número de coplas y mutaciones puntuales del gen ALK en un subconjunto de neuroblastoma. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser utilizados para tratar pacientes con cáncer que portan genes de fusión de ALK debido a reordenamlentos de cromosomas tales como pacientes de NSCLC con EML4-ALK, los cuales portan la amplificación, ganancia en número de copias o mutaciones puntuales del gen ALK tales como pacientes con neuroblastoma, u otro pacientes con tumores caracterizados por anormalidades genéticas en el gen ALK o una expresión más alta de ALK que la del tejido normal.

En un aspecto, la invención provee un método para tratar una condición mediada por EML4-ALK+, la cual es un cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4-ALK+, opclonalmente resistente a crizotinib, que comprende administrar a una célula o sujeto un compuesto de Fórmula I

(1)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es halo;

R2 es H;

R4 es C-i-6 alcoxi;

R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con Ci^ alquilo;

R6 es C-i-6 alquilo; o

R5 y R6 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que comprende tener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

La WO 28/7368A1 describe la preparación de compuestos de Fórmula I. Como se muestra en la Figura 1, un compuesto de Fórmula I produjo una regresión total del tumor (T/C = 1%) en un modelo de NSCLC en ratón NCI- 15 H2228 cuando se dosificó oralmente a 25 mg/kg una vez al día durante 2 semanas. Como se muestra en la Figura 2

y la Figura 3, un compuesto de la Fórmula I mostró actividad anticrecimiento tumoral significativa en NCI-H2228 resistente a crizotinib. El compuesto I es estudiado en ensayos clínicos tanto en pacientes con recaída con crizotinib como pacientes que no han recibido crizotinib.

En general, un compuesto de Fórmula I será administrado en cantidades terapéuticamente efectivas a través de 2 cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, bien sea de manera individual o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores conocidos para las personas de experiencia normal en la técnica. Por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades neopláslcas y trastornos del sistema inmune, la dosificación requerida variará 25 también dependiendo del modo de administración, la condición particular que va a ser tratada y el efecto deseado.

Ejemplo 1

Actividad antltumoral en modelo NSCLC en ratón... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es halo;

R2 es H;

R3 is S2R7 en donde R7 es Ci.6 alquilo;

R4 es C1-6 alcoxl;

R5 es plperldlnllo opcionalmente sustituido con Ci.6 alquilo;

R6 es Ci-6 alquilo; o

R5 y R6 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que comprende tener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S,

para uso en un método para tratar un cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4-ALK+, y opcionalmente resistente a crizotinib.

2. El compuesto para uso en un método de tratamiento de la reivindicación 1, en donde R1 en la Fórmula (I) es cloro.

3. El compuesto para uso en un método de tratamiento de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R4 en la Fórmula (I) es isopropoxi.

4. El compuesto para uso en un método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R5 ^ R6 en la Fórmula (I) junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman -CH2-NR8-C()-, en donde R es hidrógeno o piperidinilo, sustituido opcionalmente con Ci.6 alquilo.

5. El compuesto para uso en un método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho compuesto de Fórmula (I) es seleccionado del grupo:

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina;

5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina;

(S)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina;

(R)-5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina;

5- cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina; y

6- {5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropoxi-2-(1-metil-piperid¡n-4-¡l)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona;

o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. El compuesto para uso en un método de tratamiento de la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es 5-cloro- N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.

7. El compuesto para uso en un método de tratamiento de la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es 6-{5- Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropoxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-

¡soindol-1-ona.

8. El compuesto para uso en un método de tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto es para tratar un sujeto humano o animal.

9. El uso de un compuesto de Fórmula (I)

R2

R6

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1 es halo;

R2 es H;

R3 is SO2R7 en donde R7 es C1-6 alquilo;

R4 es C1-6 alcoxi;

R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo;

R6 es Ci_e alquilo; o

R5 y R6 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que comprende tener 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S,

para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas EML4- 15 ALK+ y, opcional mente resistente a crizotinib.