Método para producir gránulos.

Un método de granulación en lecho fluidizado centrífugo para gránulos de un ingrediente farmacéutico activo,

que comprende pulverizar o espolvorear un material de pulverización o espolvoreo que contiene un ingrediente farmacéutico activo que contiene una sustancia biológicamente activa a una velocidad de pulverización o espolvoreo de aproximadamente 90 mg/min o más por 1 g de los núcleos mientras se pulveriza un líquido aglutinante a los núcleos, donde un peso total de alimentación por área unitaria para una máquina de granulación y recubrimiento en lecho fluidizado centrífugo es aproximadamente 1,5 g/cm2 o más; y donde la relación de (velocidad de pulverización o espolvoreo del material de pulverización o espolvoreo que contiene un ingrediente farmacéutico activo por 1 g de los núcleos)/(velocidad lineal) es de 0,27 a 2 mg/m.

Método para producir gránulos Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para producir gránulos con variación reducida en el perfil de disolución de una sustancia biológicamente activa, y similar en el campo farmacéutico.

Técnica anterior

Entre las preparaciones farmacéuticas, las preparaciones administradas por vía oral son las formas de dosificación de uso más frecuente. En los últimos años, a la luz de la mejora de la calidad de vida, se han desarrollado muchos preparados administrados por vía oral cuyos efectos beneficiosos pueden ser sostenidos por una o dos dosis al día. Aunque hay algunas preparaciones capaces de sostener sus efectos beneficiosos por una o dos dosis al día, debido a las propiedades de sustancias biológicamente activas contenidas en las preparaciones, se han hecho muchos intentos por prolongar los efectos beneficiosos de las preparaciones farmacéuticas mediante la elaboración en la producción de las preparaciones. Para las preparaciones de liberación sostenida administradas por vía oral, diversos sistemas que incluyen la liberación controlada inducida mediante el control de la difusión de una sustancia biológicamente activa utilizando una película o matriz de liberación controlada, liberación controlada de una sustancia biológicamente activa inducida por la erosión de un material base, liberación controlada de una sustancia biológicamente activa dependiente de pH, y liberación controlada limitada en el tiempo para la liberación de una sustancia biológicamente activa después de un lapso de tiempo determinado se han desarrollado y aplicado. Puesto que una preparación de liberación sostenida administrada por vía oral se mueve a través del tracto digestivo, mientras que libera una sustancia biológicamente activa después de ser administrada, la variación en la velocidad de movimiento a través del tracto digestivo influencia la producción del efecto beneficioso de la preparación, y la influencia es diferente dependiendo de la forma de dosificación de la preparación. Se ha sabido que un gránulo fino o gránulo que se utiliza en múltiples unidades es generalmente menos influenciado por la velocidad de movimiento a través del tracto digestivo que un comprimido que se utiliza en una sola unidad.

Dido a que un gránulo convencional o preparación de gránulo fino que contiene una sustancia biológicamente activa a menudo tenía variación en el perfil de disolución (variación de disolución) entre las preparaciones o lotes, era difícil obtener de manera estable un gránulo o preparación de gránulo fino con un perfil de disolución deseable requerido para producir un efecto deseable. Por lo tanto, con el fin de suprimir la variación en el perfil de disolución, un gránulo o preparación de gránulo fino se vio obligado a ser producido en un intervalo muy estrecho de condiciones de producción.

Se conocen varios métodos para producir gránulos. Como uno de ellos, El documento patente 1 divulga un método para producir un polvo recubierto seco que tiene sustancialmente un diámetro de partícula de 500 mm o menos y que tiene una propiedad de disolución controlada donde un núcleo granular fino es recubierto con al menos una sustancia biológicamente activa en combinación con un polímero soluble en agua. El documento US 5.389.380 describe un método para preparar una preparación farmacéutica de liberación sostenida que comprende un vehículo, un una capa de ingrediente efectivo que contiene un compuesto medicinal y un material termofusible como aglutinante que se forma alrededor de dicho vehículo y una capa de recubrimiento que contiene un agente de control de disolución no termofusible y un material termofusible como aglutinante de que se forma alrededor de dicha capa de ingrediente efectivo. El documento W02004 / 052607A1 da a conocer un método para fabricar un pélet que incluye un núcleo y opcionalmente una o más capas que rodean el núcleo que se forma poniendo en contacto las partículas de polvo, adhiriéndolas entre sí y compactando por un movimiento de rodadura. El grado de densificación es controlado por la absorción de energía durante el movimiento de rodadura.

Los presentes inventores estudiaron métodos para producir gránulos que tienen un perfil de disolución estable, y como resultado, encontraron que la presente invención notablemente puede reducir la variación en los perfiles de disolución entre las preparaciones o lotes para proporcionar gránulos de forma estable con un perfil de disolución deseado. Finalmente se completó la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a un método para mejorar la variación en la disolución de una sustancia biológicamente activa a partir de gránulos que contienen la sustancia biológicamente activa

La frase "mejora de la variación en la disolución" como se utiliza en la presente memoria significa reducir la variación en el perfil de disolución (cambio en la tasa de disolución de una sustancia biológicamente activa de una preparación farmacéutica con el tiempo).

La tasa de disolución significa una proporción (porcentaje) de la cantidad disuelta de una sustancia biológicamente activa y la cantidad (contenido) de la sustancia biológicamente activa contenida en una preparación farmacéutica.

Documento patente 1: JP-A 5-92918

Descripción de la invención

Problemas que deben ser resueltos por la invención

Un objeto de la presente invención es mejorar la variación en el perfil de disolución de un ingrediente farmacéutico activo a partir de gránulos que contienen una sustancia biológicamente activa.

Medios para resolver el problema

La presente invención proporciona:

[1] un método de granulación en lecho fluidizado centrifugo para gránulos de un ingrediente farmacéutico activo, que comprende pulverizar o espolvorear un material de pulverización o espolvoreo que contiene un ingrediente farmacéutico activo que contiene una sustancia biológicamente activa a una velocidad de pulverización o espolvoreo de aproximadamente 90 mg/min o más por 1 g de los núcleos mientras se pulveriza un líquido aglutinante a los núcleos, donde un peso total de alimentación (es decir una suma del peso de los núcleos y el peso del material de pulverización o espolvoreo que contiene un ingrediente farmacéutico activo) por área unitaria para una máquina de granulación y recubrimiento en lecho fluidizado centrífugo es aproximadamente 1,5 g/cm 2 o más; donde la relación de (velocidad de pulverización o espolvoreo del material de pulverización o espolvoreo que contiene un ingrediente farmacéutico activo por 1 g de los núcleos)/(velocldad lineal) es de 0,27 a 2 mg/m;

[2] el método de acuerdo al punto [1] anterior, donde la velocidad de pulverización o espolvoreo del material de pulverización o espolvoreo que contiene un Ingrediente farmacéutico activo es de 90 a 250 mg/mln;

[3] el método de acuerdo al punto [1] anterior, donde el peso de alimentación total por área unitaria para una máquina de granulación y recubrimiento en lecho fluidizado centrífugo es de 1,5 a 6 g/cm2; y

[4] un gránulo obtenido mediante el método de granulación de acuerdo al punto [1] anterior.

Efecto de la invención

El método para mejorar la variación en la disolución de una sustancia biológicamente activa de la presente invención, en un proceso para producir gránulos que contienen una sustancia biológicamente activa, puede llevar a una reducción en la variación en el perfil de disolución de la sustancia biológicamente activa, y de ese modo se ve facilitado un diseño de una preparación farmacéutica capaz de mantener de forma estable una concentración en sangre eficaz de un fármaco. Por lo tanto, de acuerdo a la presente invención, es posible producir gránulos que tienen un perfil de disolución estable sin un intervalo muy estrecho de condiciones de producción, para escalar fácilmente en aumento la producción para la aplicación a escala industrial, y para garantizar una calidad constante de los gránulos producidos.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

La sustancia biológicamente activa utilizada en la presente invención puede ser un fármaco que tiene baja toxicidad. La sustancia biológicamente activa se mezcla y se granula con un vehículo aceptable para uso farmacéutico de acuerdo a un método conocido per se para producir gránulos. Los gránulos obtenidos pueden administrarse en forma segura por vía oral directamente como una preparación granular o después de que se formulan en una cápsula, un comprimido, un comprimido de desintegración oral, una preparación de liberación sostenida o similar.

El término "gránulos" como se utiliza... [Seguir leyendo]

1. Un método de granulación en lecho fluidizado centrífugo para gránulos de un ingrediente farmacéutico activo, que comprende pulverizar o espolvorear un material de pulverización o espolvoreo que contiene un ingrediente farmacéutico activo que contiene una sustancia biológicamente activa a una velocidad de pulverización o espolvoreo 5 de aproximadamente 90 mg/min o más por 1 g de los núcleos mientras se pulveriza un líquido aglutinante a los núcleos, donde un peso total de alimentación por área unitaria para una máquina de granulación y recubrimiento en lecho fluidizado centrífugo es aproximadamente 1,5 g/cm2 o más; y donde la relación de (velocidad de pulverización o espolvoreo del material de pulverización o espolvoreo que contiene un ingrediente farmacéutico activo por 1 g de los núcleos)/(velocidad lineal) es de 0,27 a 2 mg/m.

10 2. El método de acuerdo a la reivindicación 1, donde la velocidad de pulverización o espolvoreo del material de

pulverización o espolvoreo que contiene un ingrediente farmacéutico activo es de 90 a 250 mg/min.

3. El método de acuerdo a la reivindicación 1, donde el peso de alimentación total por área unitaria para un máquina de granulación y recubrimiento en lecho fluidizado centrífugo es de 1,5 a 6 g/cm2.

4. Un gránulo obtenido mediante el método de granulación de acuerdo a la reivindicación 1.