Lentes de contacto para conjuntivitis alérgica.

Lentes de contacto para conjuntivitis alérgica. La presente invención se refiere a hidrogeles,

sistemas de liberación y dispositivos ópticos adecuados para el tratamiento o prevención de la conjuntivitis alérgica, en particular, la conjuntivitis alérgica estacional. Los hidrogeles de la invención son útiles en lentes de contacto blandas, y para cargar principios activos antihistamínicos como olopatadina, ketotifeno o azelastina en una cantidad suficiente para provocar una respuesta de eficacia adecuada.

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Lentes de contacto para conjuntivitis alérgica

Sector de la técnica

La invención se refiere a un hidrogel y a un sistema de liberación de fármacos que lo comprende, y que son adecuados para ser incorporados a dispositivos ópticos. Más concretamente, se refiere a una lente de contacto blanda que permite la liberación controlada de fármacos a nivel ocular. Más en particular, el fármaco es un antihistamínico. La invención también se refiere al proceso de preparación de los hidrogeles, y de los sistemas de liberación incorporando un principio activo antihistamínico.

Antecedentes

La alergia ocular es un problema común que puede variar en un amplio rango en términos de gravedad, desde formas leves tales como conjuntivitis alérgica estacional, a formas más graves como keratoconjuntivitis vernal o conjuntivitis papilar gigante que puede conducir a la pérdida de visión. La alergia ocular más común es la conjuntivitis 15 alérgica estacional, que es una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE donde los alérgenos, principalmente el polen, interaccionan con anticuerpos IgE unidos a mastocitos sensibilizados induciendo su activación y causando la liberación de histamina, triptasa, prostaglandinas, leucotrienos y citokinas proinflamatorias (P.S. Bilkhu, J.S. Wolffsohn, S.A. Naroo. A review of non-pharmacological and pharmacological management of seasonal and perennial allergic conjunctivitis. Contact lens & Anterior Eye 35: 9-16, 2012) .

Entre los fármacos utilizados en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional destacan la olopatadina, el ketotifeno y la azelastina, que además de tener efecto antihistamínico son estabilizadores de la membrana de los mastocitos. La olopatadina, 25 en particular, tiene además propiedades anti-inflamatorias. La olopatadina se comercializa en disolución acuosa de uso oftálmico en forma de hidrocloruro a concentraciones de 0, 1% ó 0, 2% y es más eficaz que otros fármacos, como por ejemplo el fumarato de ketotifeno, por su mayor afinidad y selectividad hacia el receptor H1 (McGill JI. A review of the use of olopatadine in allergic conjunctivitis. Int Ophthalmol. 30 25:171-9, 2004) . Sin embargo, la administración ocular de fármacos en forma de colirios tiene importantes limitaciones: sólo el 5% de la dosis de fármaco administrada

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penetra en la córnea, la biodisponibilidad a nivel ocular es baja y se puede producir una absorción sistémica significativa que puede causar efectos secundarios (Kompella UB, Kadam RS, Lee VHL. Recent advances in ophthalmic drug deliver y . Ther. Deliv. 1, 435-456, 2010) . La limitada duración del efecto del fármaco, requiere aplicaciones frecuentes, lo que provoca picos de concentración en las estructuras oculares.

En el campo de la oftalmología se ha propuesto el uso de lentes de contacto como vehículo para cesión sostenida de fármacos, que dé lugar a una permanencia prolongada del fármaco en el fluido lacrimal post-lente y, por lo tanto, sobre la córnea, de manera que se favorezca la absorción ocular y disminuyan los efectos secundarios. Aunque esta aproximación se ha investigado durante décadas, aún hay dificultades en la técnica para ponerla en práctica de modo eficiente debido a la baja afinidad de los componentes de las lentes de contacto por una gran mayoría de fármacos, lo que da lugar a la incorporación de dosis subterapéuticas y a un deficiente control de la cesión (C. Gonzalez-Chomón, A. Concheiro, C. Alvarez-Lorenzo. Soft contact lenses for controlled ocular deliver y : 50 years in the making. Therapeutic Deliver y 4: 1141-1161, 2013) .

Se han descrito hidrogeles biomiméticos, que poseen las propiedades ópticas y mecánicas adecuadas como lentes de contacto, para cargar ketotifeno y cederlo de forma prolongada en el tiempo (Venkatesh S, Sizemore SP, Byrne ME. Biomimetic hydrogels for enhanced loading and extended release of ocular therapeutics. Biomaterials 28, 717-724, 2007) . Sin embargo, estos hidrogeles ópticos sólo son capaces de cargar como máximo 0.050 mmol/g, lo que equivale a 15.5 mg/g (apartado 3.1 y Figura 2b, páginas 720-721) , la liberación de hasta el 80% del principio activo se produce en los primeros 4 días (página 723) y la liberación se completa en 8 días.

Por lo tanto, todavía persiste la necesidad de proporcionar un vehículo de liberación de fármacos para el tratamiento o prevención de alergias oculares, que permita una elevada carga de fármaco de manera que sea suficiente para obtener una respuesta de eficacia aceptable, que proporcione una elevada biodisponibilidad ocular, que no requiera aplicaciones repetidas a cortos intervalos de tiempo, que no dé lugar a picos marcados de concentración de fármaco en las estructuras oculares y que minimice los efectos secundarios.

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Breve descripción de la invención Los autores de la presente invención han desarrollado un sistema de liberación para la administración de fármacos oculares, en particular principios activos antihistamínicos, como olopatadina, ketotifeno y azelastina, y más en particular olopatadina, que permite cargar el fármaco de manera eficaz y en cantidad suficiente y cederlo de manera controlada en el transcurso del tiempo para conseguir un efecto terapéutico. Este sistema de liberación comprende un hidrogel que tiene propiedades ópticas y de biocompatibilidad adecuadas, de manera que el sistema de liberación y/o el hidrogel pueden ser empleados en oftalmología, en particular como lente de contacto, inserto ocular, lente intraocular o vendaje ocular.

Así, en un primer aspecto, la invención se refiere a un hidrogel que comprende al menos un monómero metacrílico, al menos un monómero acrílico, un agente reticulante, y al menos un monómero funcional seleccionado de entre los del grupo que consiste en un monómero con al menos un grupo arilo, un monómero con al menos un grupo amido y un monómero con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4, con la condición de que si un monómero funcional en el hidrogel es un monómero con al menos un grupo arilo entonces el hidrogel comprende además al menos uno de los otros monómeros funcionales.

En una realización particular, los monómeros metacrílicos se seleccionan de entre 2hidroxietil metacrilato, 1- (tristrimetilsiloxisililpropil) -metacrilato, metilmetacrilato, ácido metacrílico, aminopropil metacrilato y ciclohexil metacrilato. En una realización más particular, el monómero metacrílico es 2-hidroxietil metacrilato.

En una realización particular, los monómeros acrílicos se seleccionan de entre ácido acrílico y fluoro-siloxano acrilato. En una realización más particular, el monómero acrílico es ácido acrílico.

En una realización particular, el agente reticulante se selecciona de entre etilenglicol dimetacrilato, 1, 3-butanodiol diacrilato, 1, 4-butanodiol diacrilato, 1, 6-hexanodiol diacrilato, etilen glicol diacrilato, fluorescein O, O'-diacrilato, glicerol 1, 3-diglicerolato diacrilato, pentaeritritol diacrilato monoestearato, 1, 6-hexanodiol etoxilato diacrilato, 3hidroxi-2, 2-dimetilpropil 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropionato diacrilato, bisfenol A etoxilato diacrilato, di (etilen glicol) diacrilato, neopentil glicol diacrilato, poli (etilen glicol) diacrilato, poli (propilen glicol) diacrilato, propilen glicol glicerolato diacrilato, tetra (etilen glicol) diacrilato, 1, 3-butanediol dimetacrilato, 1, 4-butanediol dimetacrilato, 1, 6-hexanediol dimetacrilato, bisfenol A dimetacrilato, diuretano dimetacrilato, etilen glicol dimetacrilato, fluorescein O, O'-dimetacrilato, glicerol dimetacrilato, bisfenol A etoxilato dimetacrilato, bisfenol A glicerolato dimetacrilato, di (etilen glicol) dimetacrilato, poli (etilen glycol) dimetacrilato, poli (propilen glicol) dimetacrilato, tetraetilen glycol dimetacrilato, tri (etilen glicol) dimetacrilato, trietilen glicol dimetacrilato, poli (lauril metacrilato-co-etilen glicol dimetacrilato) y poli (metil metacrilato-co-etilen glicol dimetacrilato) . En una realización más particular, el agente reticulante es etilenglicol dimetacrilato.

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En una realización particular, en el monómero funcional que posee al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4, dicho grupo ácido se selecciona de entre sulfonato, sulfónico, fosfato, fosfonato y carboxílico presente en un alfa o beta aminoácido.

En una realización particular, en el hidrogel anteriormente descrito el monómero funcional seleccionado es un mónomero con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4. En una realización particular, en el hidrogel anteriormente descrito los monómeros funcionales seleccionados son un mónomero con al menos un...

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1. Hidrogel que comprende al menos un monómero metacrílico, al menos un monómero acrílico, un agente reticulante, y al menos un monómero funcional seleccionado de entre los del grupo que consiste en un monómero con al menos un grupo fenilo, un monómero con al menos un grupo amido y un monómero con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4, con la condición de que si un monómero funcional en el hidrogel posee al menos un grupo fenilo entonces el hidrogel comprende además al menos uno de los otros monómeros funcionales.

2. El hidrogel según la reivindicación 1, donde el mónomero funcional en el hidrogel es el monómero con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4.

3. El hidrogel según la reivindicación 1, donde los mónomeros funcionales en el hidrogel son un monómero con al menos un grupo fenilo y un monómero con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4.

4. El hidrogel según la reivindicación 1, donde el mónomero funcional en el hidrogel es un mónomero funcional con al menos un grupo amido.

5. El hidrogel según la reivindicación 1, donde los mónomeros funcionales en el hidrogel son un mónomero con al menos un grupo fenilo, un mónomero con al menos un grupo amido y un monómero con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4.

6. El hidrogel según la reivindicación 1, donde el mónomero funcional en el hidrogel es un mónomero con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4.

7. El hidrogel según las reivindicaciones 1, 3 o 5 donde el monómero funcional que posee al menos un grupo fenilo es el monómero bencilmetacrilato.

8. El hidrogel según las reivindicaciones 1, 4 o 5, donde el monómero funcional que posee al menos un grupo amido es el monómero acrilamido.

9. El hidrogel según las reivindicaciones 1, 2, 3, 5 o 6, donde el grupo ácido con un pKa inferior a 4 se selecciona de entre sulfonato, sulfónico, fosfato, fosfonato y carboxílico presente en un alfa o beta aminoácido.

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10. El hidrogel según la reivindicación 1, 2, 3, 5 o 6, donde el monómero que posee al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4 es el ácido de 2-acrilamido-2-metil-1propanosulfónico.

11. Procedimiento para la obtención del hidrogel según las reivindicaciones 1-10, que comprende la polimerización de una mezcla de monómeros, dicha mezcla de monómeros comprende al menos un monómero metacrílico, al menos un monómero acrílico, un agente reticulante, y al menos un monómero funcional seleccionado de entre los del grupo que consiste en un monómero con al menos un grupo fenilo, un monómero con al menos un grupo amido y un monómero con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4, y opcionalmente un principio activo antihistamínico está presente durante la polimerización.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde la polimerización tiene lugar en presencia de un iniciador de radicales.

13. Procedimiento según la reivindicación 11, donde los monómeros metacrílicos están presentes en la mezcla de polimerización en una proporción de entre 81% y 97 mol% con respecto al total de los monómeros en la mezcla.

14. Procedimiento según la reivindicación 11, donde los monómeros acrílicos están presentes en la mezcla de polimerización en una proporción de entre 2.5% y 5.3 mol% con respecto al total de los monómeros en la mezcla.

15. Procedimiento según la reivindicación 11, donde los monómeros funcionales con al menos un grupo fenilo están presentes en la mezcla de polimerización en una proporción de entre 0% y 5.7 mol% con respecto al total de los monómeros en la mezcla.

16. Procedimiento según la reivindicación 11, donde los monómeros funcionales con al menos un grupo amido están presentes en la mezcla de polimerización en una proporción de entre 0% y 5.7 mol% con respecto al total de los monómeros en la mezcla.

17. Procedimiento según la reivindicación 11, donde los monómeros funcionales con al menos un grupo ácido con un pKa inferior a 4 están presentes en la mezcla de polimerización en una proporción de entre 0% y 2.8 mol% con respecto al total de los monómeros en la mezcla.

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18. Hidrogel obtenible mediante el procedimiento según se ha descrito en las reivindicaciones 11-17.

19. Sistema de liberación que comprende un hidrogel, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un principio activo antihistamínico.

20. Sistema de liberación según la reivindicación 19, donde el principio activo es olopatadina.

21. Lente de contacto, inserto ocular, lente intraocular o vendaje ocular que comprende un sistema de liberación según cualquiera de las reivindicaciones 19-20 o un hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 18.

22. Lente de contacto blanda que comprende un sistema de liberación según cualquiera de las reivindicaciones 19-20 o un hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones 110 y 18.

23. Uso del sistema de liberación, según las reivindicaciones 19-20, de la lente de contacto, inserto ocular, lente intraocular o vendaje ocular según la reivindicación 21, o de la lente de contacto blanda según la reivindicación 22, para la preparación de un medicamento.

24. Uso del sistema de liberación, según las reivindicaciones 19-20, de la lente de contacto, inserto ocular, lente intraocular o vendaje ocular según la reivindicación 21, o de la lente de contacto blanda según la reivindicación 22, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de conjuntivitis alérgica.