Intermedios de inhibidores de la endopeptidasa neutra y método de preparación de los mismos.

Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (1),

o una sal del mismo,**Fórmula**

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; comprendiendo dicho proceso los pasos de

(i) preparar un compuesto de la fórmula (4), o una sal del mismo,**Fórmula**

en donde:

R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; y

R4 se selecciona a partir de alquilo, arilo y aril-alquilo;

haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (3), o una sal del mismo:**Fórmula**

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno;

primero con una base y luego con un compuesto de la fórmula R4COY, en donde R4 se selecciona a partir de alquilo, arilo y aril-alquilo, e Y es halógeno o -OR', en donde R' se selecciona a partir de alquilo, arilo y aril-alquilo,

para obtener el compuesto de la fórmula (4), o una sal del mismo; y

(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) obtenido, o una sal del mismo,

con una base y formaldehído, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, para obtener el compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo.

Intermedios de inhibidores de la endopeptidasa neutra y método de preparación de los mismos

La invención se refiere a un nuevo proceso para producir intermedios útiles para la elaboración de inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) o pro-fármacos de los mismos, en particular los inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) que comprenden una estructura base de ácido Y-amino-ó-bifenil-a-metil-alcanoico o de áster de ácido.

Los péptidos natriuréticos auriculares (ANP) endógenos, también denominados como factores natriuréticos auriculares (ANF) tienen funciones diuréticas, natriuréticas y vaso-relajantes en los mamíferos. Los péptidos de factores natriuréticos auriculares (ANF) naturales se inactivan metabólicamente, en particular mediante una enzima degradadora que se ha reconocido que corresponde a la enzima endopeptidasa neutra (NEP, EC 3,4.24,11), también responsable, por ejemplo, de la inactivación metabólica de las encefalinas.

En la técnica, se conocen los derivados de ácido fosfónico sustituidos por biarilo, los cuales son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como inhibidores de la enzima que degrada el factor natriurético auricular (ANF) en los mamíferos, para prolongar y potenciar las propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras del factor natriurético auricular (ANF) en los mamíferos, mediante la inhibición de la degradación del mismo hasta metabolitos menos activos. Por consiguiente, los inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) son en particular útiles para el tratamiento de las condiciones y los trastornos que respondan a la inhibición de la endopeptidasa neutra (EC 3,4.24,11), en particular de los trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión, insuficiencia renal incluyendo edema y retención de sal, edema pulmonar e insuficiencia cardíaca congestiva.

Los procesos para la preparación de los inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) son conocidos. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5 217 996 describe derivados de amida de ácido 4-amino-butírico sustituidos por biarilo, los cuales son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, como inhibidores de la enzima que degrada el factor natriurético auricular (ANF) en los mamíferos. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5 217 996 da a conocer la preparación del etil-éster del ácido N-(3- carboxil-1-oxo-propil)-(4S)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico. En la preparación del compuesto mencionado, el etil-éster del ácido N-terbutoxi-carbonil-(4R)-(p-fenil-fenil-metil)-4-amino-2-metil-2-butenoico se hidrogena en presencia de paladio sobre carbón. La Publicación Internacional Número W02009/090251 se refiere a una ruta de reacción para la preparación del compuesto de etil-éster del ácido N-terbutoxi-carbonil-(4S)-(p-fenil-fenil- metil)-4-amino-2-metil-butanoico, o de una sal del mismo, en donde un paso de hidrogenación alternativo proporciona una mejor diaestereoselectividad, comparándose con aquélla obtenida en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5 217 996. Un intermedio clave de la ruta descrita en la Publicación Internacional Número W02009/090251, es un compuesto de la fórmula (1):

o una sal del mismo,

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno. La Sección B de la Publicación Internacional Número W02009/ 090251, da a conocer diferentes métodos para la preparación de un compuesto de la fórmula (1). Todos estos métodos utilizan como material de partida, un compuesto de la fórmula (2), o una sal del mismo:

R6

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R6 y R7 son, independientemente, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos, R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo.

Estos diferentes métodos para preparar un compuesto de fórmula (1) a partir de un compuesto de fórmula (2) de la Publicación Internacional Número W02009/090251 comprenden, por ejemplo

(a) la transformación directa de la enamina de fórmula (2) en el grupo exo-metileno de fórmula (1) usando un agente reductor tal como borohidruros e hidruros metálicos como se describe en la sección B.3,1 de la Publicación Internacional Número W02009/090251;

(b) la transformación de la enamina de fórmula (2) - a través de la forma enol libre - al grupo exo-metileno de fórmula (1) como se describe en las secciones B.1 (tratamiento con un ácido) / B.3,2 (tratamiento con un agente reductor) y sección B.2,1 (tratamiento con un agente reductor a pH neutro o alcalino) de la Publicación Internacional Número W02009/090251.

Como se describe en la sección A de la Publicación Internacional Número W02009/090251, la preparación de un compuesto de la fórmula (2), o de una sal del mismo, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (3), o una sal del mismo:

R1

(3)

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, con una amina de la fórmula (13), (14) o (15), o mezclas de las mismas:

en donde cada R6 y cada R7 son, independientemente, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo, un grupo cicloalquilo, o juntos, R6 y R7 forman un ciclo, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, cuyo ciclo puede estar saturado o insaturado, y puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el ciclo contiene de 3 a 8, tal como de 4 a 7 átomos del anillo, y cada R8 es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aril-alquilo, para obtener el compuesto

de la fórmula (2).

La preparación a gran escala de una amina de la fórmula (13), (14) o (15) es un proceso difícil, el cual conduce a mezclas de las mismas, en donde la proporción de cada amina puede cambiar de un lote a otro. La reactividad de las aminas de la fórmula (13), (14) o (15) es diferente. De conformidad con lo anterior, en vista del hecho de que la preparación de una amina de la fórmula (13), (14) o (15) da como resultado mezclas variables de las mismas, con diferentes perfiles de reactividad, la elaboración a escala comercial de un compuesto de la fórmula (1) por medio de un compuesto de la fórmula (2) es problemática. Por consiguiente, existe una necesidad del desarrollo de una síntesis alternativa de los compuestos de la fórmula (1), como se describe anteriormente, la cual se pueda utilizar para la elaboración a escala comercial de los mismos, y que evite los inconvenientes anteriormente mencionados del proceso de la técnica anterior. Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (1), el cual pueda ser adecuado para su elaboración a escala comercial.

El nuevo proceso, de acuerdo con la presente invención, para producir un compuesto de acuerdo con la fórmula (1), o una sal del mismo, como se define en la presente, se resume en el esquema 1.

Esquema 1

Es decir, un compuesto de la fórmula (3), como se describe en la presente, se convierte en un compuesto de la fórmula (1), o en una sal del mismo, en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, de acuerdo con un método descrito en la Sección A.

La preparación de un compuesto de la fórmula (3), como se describe en la presente, se describe, por ejemplo, en el Método 1 de la Subsección C-1 de la Publicación Internacional Número W02008/083967.

La Publicación Internacional Número W02008/083967 describe un proceso para convertir un compuesto de la fórmula (1), como se describe en la presente, en un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP) o en un pro-fármaco del mismo. Por consiguiente, un compuesto de la fórmula (1) se puede utilizar como un intermedio en la preparación de los inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), o de los pro-fármacos de los mismos, en particular de los inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) que comprenden una estructura base de ácido y-amino-5-bifenil-a- metil-alcanoico o de éster de ácido, preferentemente del alquil-éster del ácido N-(3-carboxil-1-oxo-propil)-(4S)-(p- fenil-fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico, tal como el etil-éster del ácido N-(3-carboxil-1-oxo-propil)-(4S)-(p-fenil- fenil-metil)-4-amino-(2R)-metil-butanoico.

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1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo,

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; comprendiendo dicho proceso los pasos de (i) preparar un compuesto de la fórmula (4), o una sal del mismo,

en donde:

R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; y R4 se selecciona a partir de alquilo, arilo y aril-alquilo;

haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (3), o una sal del mismo:

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; primero con una base y luego con un compuesto de la fórmula R4COY,

en donde R4 se selecciona a partir de alquilo, arilo y aril-alquilo, e Y es halógeno o -OR', en donde R' se

selecciona a partir de alquilo, arilo y aril-alquilo,

para obtener el compuesto de la fórmula (4), o una sal del mismo; y

(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) obtenido, o una sal del mismo,

con una base y formaldehído, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, para obtener el compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo.

2. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo,

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; comprendiendo dicho proceso los pasos de (i) preparar un compuesto de la fórmula (4), o una sal del mismo,

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; y R4 es hidroxilo;

haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (3), o una sal del mismo:

R1

(3)

en donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno;

primero con una base y luego con un compuesto de la fórmula CO2 para obtener el compuesto de la fórmula (4), o una sal del mismo; y

(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) obtenido, o una sal del mismo,

con una base y formaldehído, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, para obtener el compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo.

3. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto de la fórmula (3) es de la fórmula (3a):

(3a)

en donde R1 es como se ha definido para el compuesto de la fórmula (3); el compuesto de la fórmula (4) es de la fórmula (4a):

(4a)

en donde R1 y R4 son como se han definido para el compuesto de la fórmula (4); y en donde el compuesto de la fórmula (1) es de la fórmula (1a):

en donde R1 es como se ha definido para el compuesto de la fórmula (1).

4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en el paso (I) la base se selecciona a partir de:

- un hidruro de metal;

- un alcóxido de metal alcalino;

- una amina, opcionalmente en presencia de un aditivo seleccionado a partir de un haluro de metal alcalinotérreo;

- una base de la fórmula MRa, en donde M es un metal alcalino, y Ra es alquilo o arilo;

- una base de la fórmula RcRdNM, en donde Re y Rd se seleccionan independientemente a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o sililo, y M es un metal alcalino; y

- mezclas de los mismos.

5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en el paso (ii) la base se selecciona a partir de:

- un hidruro de metal;

- una amina;

- una base inorgánica;

- una base de la fórmula MRa, en donde M es un metal alcalino, y Ra es alquilo o arilo;

- una base de la fórmula RcRdNM, en donde Re y Rd se seleccionan independientemente a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o sililo, y M es un metal alcalino; y

- mezclas de los mismos.

6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde en el paso (ii) la reacción comprende además agregar una sal de metal alcalino y opcionalmente un agente de secado.

7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde los pasos (i) y (ii) tienen lugar por medio de una reacción única.

8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:

R1 se selecciona a partir de t-butoxi-carbonilo, benzoílo, estirilo, 1-butenilo, bencilo, p-metoxi-bencilo y pirrolidinil-metilo; y

R4 se selecciona a partir de t-butilo, metilo, isopropilo y fenilo.

9. Un compuesto de la fórmula (4), o una sal del mismo:

en donde:

R1 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno seleccionado a partir de t-butoxi-carbonilo, benzoílo, estirilo, 1-butenilo, bencilo, p-metoxi-bencilo y pirrolidinil-metilo; y R4 se selecciona a partir de t-butilo, metilo, isopropilo y fenilo.

10. Un compuesto de la fórmula (4) de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto de la fórmula (4) es de la fórmula (4a):

R1

(4a)

en donde R1 y R4 son como se han definido para el compuesto de la fórmula (4).

11. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 en la síntesis de un inhibidor de NEP o de un pro-fármaco del mismo, en donde el inhibidor de NEP es ácido N-(3-carboxi-1-oxo-propil)- (4S)-p-fenil-fenil-met¡l)-4-am¡no-(2R)-met¡l-butano¡co o una sal del mismo, y el pro-fármaco del inhibidor de NEP es el éster etílico del ácido N-(3-carbox¡l-1-oxo-prop¡l)-(4S)-(p-fen¡l-fen¡l-met¡l)-4-am¡no-(2R)-metil-butano¡co o una sal del mismo.

12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende además el paso de preparar el éster etílico del ácido N-(3-carbox¡l-1-oxo-prop¡l)-(4S)-(p-fen¡l-fen¡l-metil)-4-am¡no-(2R)-met¡l-butano¡co, o una sal del mismo.