Inhibidores del factor NF-KB.

Un compuesto de fórmula (1) o de fórmula (2): **Fórmula**

o una sal farmacéutica del mismo,

en el que:

HET es un carbociclo saturado o insaturado, mono- o multi-anillo, en el que uno o más átomos de carbono del anillo se reemplaza(n) por N, S, P u O;

cada R1 es independientemente hidrogeno; CF3; fenil opcionalmente sustituido con ciano; halo; nitro; hidroxil; (C1.C6) alquil; (C1-C6) alquil-OH; (C1-C6) alcoxi; COR3; NR4R5 o NHCO(C1-C6) alquil; ciano; halo; nitrohidroxil; (C1-C6) alquil; (C1-C6) alquil-OH; (C1-C6) alcoxi; (C1-C6) tioalcoxi; fenoxi; COR3; NR4R5; NHCO (C1-C6) alquil; SO2(C1-C6) alquil; o SO2NR4R5;

R2 es H, R6, COR6. CONHR6, CH2OCOR6, P(O)(OH)2, P(O)(O(C1-C6) alquil)2, P(O)(OCH2OCO(C1-C6) alquil)2, P(O)(OH)(OCH2OCO(C1-C6) alquil), P(O)(OH)(O(C1-C6) alquil), P(O)(OH)(C1-C6) alquil, glicosil o una sal inorgánica de P(O)(OH)2, P(O)(O(C1-C6) alquil, P(O)(OCH2OCO(C1-C6) alquil)2, P(O)(OH)(OCH2OCO(C1-C6) alquil), P(O)(OH)(OC1-C6) alquil, o P(O)(OH)(C1-C6) alquil;

R6 es C1-C6 alquil, trifluorometil, (C3-C6) cicloalquil, ciclohexilmetil o fenil, en el que el fenil está sustituido con 0 a 4 grupos seleccionados a partir del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, hidroxil, trifluorometil, (C1-C4) alquil, (C1-C4) alcoxi y fenilmetil, en el que el fenilmetil se sustituye en el anillo fenil con 0-4 grupos seleccionados en el grupo consistente en flúor, cloro, bromo, hidroxil, trifluorometil, (C1-C4) alquil, (C1-C4) alcoxi, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil y 5-pirimidinil,

R3 es independientemente hidroxil, (C1-C6) alcoxi, fenoxi o -NR4R5;

cada uno de R4 y R5 son independientemente hidrógeno, (C1-C6) alquil o (C3-C6)cicloalquil, y

n es 0-3,

en el que sobre HET, existe una relación orto entre el grupo OR2 y la porción amida.

Inhibidores del factor NF-KB.

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos de fórmulas (1) y (2) , 5

y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de cáncer, inflamación, enfermedades autoinmunes, diabetes y complicaciones diabéticas, infección, enfermedad cardiovascular y lesiones por reperfusión isquémica.

Antecedentes de la invención El factor NF-kB (factor nuclear k-potenciador de cadena ligera de células B activadas) es uno de los factores de 10 transcripción que consiste en hetero- u homo-dímeros de p65 (ReIA) , C-ReI, ReIB, p50 (NF-kB1, y p52 (NF-kB2) (Dejardin 2006) . En la vía clásica o canónica de NF-kB, la estimulación de una diversidad de receptores de membrana celular conduce a fosforilación, ubiquitinación y degradación proteosómica de las IkBs (proteínas inhibidoras) , lo que da como resultado la translocación del heterodímero p65/50 que activa transcripción. La vía canónica puede ser bloqueada de manera efectiva mediante inhibición de IkBß kinasa, proteasoma 26S, o p65 de 15 unión a ADN. La vía alternativa, o no canónica, está regulada mediante proteólisis de la anquirina inhibitoria que contiene proteína NF-kB2/p100 para liberar p52, lo que dimeriza típicamente con ReIB. Adicionalmente, existe una vía "híbrida" que activa p52/c-ReI y p52/p65. Las vías no canónicas o "híbridas" no son susceptibles a los inhibidores de IkBß kinasa o proteasomales. Estas vías se inhiben de manera más efectiva mediante antagonización de ReIB o c-ReI de enlace a ADN. Las vías canónica y no canónica están asociadas a diferentes aspectos de enfermedades 20 específicas por activación de grupos distintivos de genes. De ese modo, se considera que la inhibición selectiva de la vía canónica, o bien de la no canónica, o de ambas, bajo diferentes estados de enfermedad, es la alternativa más eficaz para mejorar las condiciones de enfermedad mencionadas.

La activación de NF-kB ha estado implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo cáncer, SIDA, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunes, replicación viral, shock séptico, 25 desórdenes neurodegenerativos, ataxia telangiectasia (AT) , artritis, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, y otras condiciones inflamatorias, ateroesclerosis, enfermedad del corazón, asma, desórdenes catabólicos, diabetes de tipo 1 y 2, envejecimiento, enfermedades de la piel, enfermedades renales, enfermedades intestinales, pancreatitis, enfermedades neuropatológicas, enfermedades pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, septicemia y apnea del sueño. La activación de NF-kB ha sido implicada en un gran número de enfermedades 30 humanas.

Por ejemplo, la activación de NF-kB por lipopolisacáridos (LPS) bacterianos Gram-negativos puede contribuir al desarrollo de shock séptico debido a que el NF-kB sobre-activa la transcripción de numerosas citoquinas y enzimas de modificación, cuya expresión prolongada puede afectar negativamente a la función de órganos tales como el corazón y el hígado (Arcaroli et al., 2006; Niu et al., 2008) . 35

Adicionalmente, en la enfermedad de Alzheimer crónica, el péptido amiloide ß causa la producción de productos intermedios de oxígeno reactivo y activa directamente expresión de gen a través de sitios de NF-kB (Giri et al., 2005) .

La erosión destructiva de los huesos, u osteolisis, en una complicación importante de condiciones inflamatorias tal como artritis reumatoide (RA) , enfermedad periodontal, y osteolisis periprotésica. La RA es una enfermedad 40 autoinmune que afecta aproximadamente a un 1, 0% de adultos estadounidenses, con una relación de hembra a varón de 2, 5 a 1 (Lawrence et al., 1998) . Su característica es una destrucción progresiva de las articulaciones que causa una importante morbilidad. La enfermedad periodontal es altamente predominante y puede afectar hasta un 90% de la población mundial. Se sabe bien que es la causa que conduce a la pérdida de dientes en adultos (Pihlstrom et al., 2005) . A pesar de su relevancia, se sabe poco acerca del mecanismo mediante el que se produce la erosión ósea periodontal, aunque la respuesta del anfitrión a microorganismos patógenos presentes en la boca parece disparar el proceso. La osteolisis periprotésica está causada por resorción ósea crónica en torno a dispositivos de implante exógenos hasta que se pierde la fijación (Harris, 1995) , y se considera como el resultado de una respuesta inmune innata a partículas portadoras de residuos, con poca contribución por parte de componentes 5 del sistema inmune adquirido.

Aunque esas condiciones son iniciadas por distintas causas y progresan por vías alternativas, el (los) factor (es) común (es) importante (s) en el proceso patológico de esas enfermedades es (son) la sobreproducción de citoquinas inflamatorias que es impulsada por la activación de la vía del NF-kB en el tejido inflamado. La erosión ósea vista en esas condiciones está en gran medida localizada en los tejidos inflamados, distintos de las patologías óseas 10 sistémicas, hormonalmente reguladas, tal como la osteoporosis. Estos tejidos inflamados, encontrados en muchas de esas enfermedades, producen también citoquinas proinflamatorias, es decir, TNF-, IL-1 e IL-6 que, a su vez, están involucradas en actividades de señalización de diferenciación de osteoclastos y de resorción ósea. De ese modo, la osteolisis inflamatoria es el resultado del enganche y activación potenciados de osteoblastos incitados por NF-kB impulsados por citoquinas proinflamatorias en el tejido inflamado. 15

La enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) abarca un número de desórdenes inflamatorios reincidentes crónicos que incluyen el tracto gastrointestinal. Las dos formas más prevalentes de IBD, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, pueden ser distinguidas mediante histopatologías únicas y respuestas inmunes (Atreya et al., 2008; Bouma & Strober, 2003) . La eficacia limitada y los efectos adversos potenciales de los tratamientos actuales llevan a los pacientes y los médicos ansiosos de nuevos tratamientos, a gestionar la naturaleza inflamatoria reincidente crónica 20 de esas enfermedades.

Aunque las etiologías exactas que conducen a la enfermedad de Crohn y a la colitis ulcerosa siguen siendo desconocidas, se cree que éstas son generalmente el resultado de una activación inapropiada y permanente del sistema de mucosa inmune frente a la flora luminal normal (Tilg et al., 2008) . Como resultado, los macrófagos residentes, las células dendríticas y las células T se activan y empiezan a segregar principalmente citoquinas y 25 quimioquinas dependientes de NF-kB. La sobreproducción mediada por NF-kB de mediadores pro-inflamatorios clave, se atribuye a la iniciación y la progresión tanto de IBD humana como de modelos animales de colitis (Neurath et al., 1998; Wirtz & Neurath, 2007) . En particular, los macrófagos de pacientes con IBD presentan altos niveles de actividad de enlace de NF-kB ADN acompañados de una producción incrementada de interleuquina (IL) 1, IL6 y factor de necrosis tumoral (TNF) (Neurath et al., 1998) . Adicionalmente, el NF-kB juega un papel fundamental en la 30 activación de las citoquinas de la célula T auxiliar 1 (Th1) y de la célula T auxiliar 2 (Th2) , siendo ambas necesarias para fomentar y mantener la inflamación (Barnes, 1997) . Debido al papel central jugado por el NF-kB en la IBD, se han realizado grandes esfuerzos por desarrollar tratamientos que objetiven esta vía.

Se ha comprobado que el NF-kB está expresado constitutivamente en numerosos cánceres derivados de líneas celulares de pecho, ovarios, colon, de páncreas, de tiroides, de próstata, de pulmón, de cabeza y de cuello, de 35 vejiga, y en tumores de la piel (Calzado et al., 2007) . Esto se ha visto también en relación con el linfoma de célula B, la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de célula T, la leucemia de célula T adulta, la leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, y leucemia mielogenosa aguda. Aunque el NF-kB es un mediador clave de inflamación normal, como parte de la respuesta de defensa, la inflamación crónica puede conducir a cáncer, diabetes, y a una serie de otras enfermedades según se ha mencionado con anterioridad. Se han 40 identificado diversos productos de gen pro-inflamatorios que median con un papel crítico en el proceso carcinogénico, angiogénesis, invasión y metástasis de células tumorales. Entre estos productos de gen se encuentran el TNF y miembros de su superfamilia, IL-1, IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, quimioquinas, MMP-9, VEGF, COX-2 y 5-LOX. La expresión de todos estos genes está regulada principalmente por el factor de transcripción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1) o de fórmula (2) :

o una sal farmacéutica del mismo, en el que: 5

HET es un carbociclo saturado o insaturado, mono- o multi-anillo, en el que uno o más átomos de carbono del anillo se reemplaza (n) por N, S, P u O;

cada R1 es independientemente hidrogeno; CF3; fenil opcionalmente sustituido con ciano; halo; nitro; hidroxil; (C1.C6) alquil; (C1-C6) alquil-OH; (C1-C6) alcoxi; COR3; NR4R5 o NHCO (C1-C6) alquil; ciano; halo; nitrohidroxil; (C1-C6) alquil; (C1-C6) alquil-OH; (C1-C6) alcoxi; (C1-C6) tioalcoxi; fenoxi; COR3; NR4R5; NHCO 10 (C1-C6) alquil; SO2 (C1-C6) alquil; o SO2NR4R5;

R2 es H, R6, COR6. CONHR6, CH2OCOR6, P (O) (OH) 2, P (O) (O (C1-C6) alquil) 2, P (O) (OCH2OCO (C1-C6) alquil) 2, P (O) (OH) (OCH2OCO (C1-C6) alquil) , P (O) (OH) (O (C1-C6) alquil) , P (O) (OH) (C1-C6) alquil, glicosil o una sal inorgánica de P (O) (OH) 2, P (O) (O (C1-C6) alquil, P (O) (OCH2OCO (C1-C6) alquil) 2, P (O) (OH) (OCH2OCO (C1-C6) alquil) , P (O) (OH) (OC1-C6) alquil, o P (O) (OH) (C1-C6) alquil; 15

R6 es C1-C6 alquil, trifluorometil, (C3-C6) cicloalquil, ciclohexilmetil o fenil, en el que el fenil está sustituido con 0 a 4 grupos seleccionados a partir del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, hidroxil, trifluorometil, (C1-C4) alquil, (C1-C4) alcoxi y fenilmetil, en el que el fenilmetil se sustituye en el anillo fenil con 0-4 grupos seleccionados en el grupo consistente en flúor, cloro, bromo, hidroxil, trifluorometil, (C1-C4) alquil, (C1-C4) alcoxi, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil y 5-pirimidinil, 20

R3 es independientemente hidroxil, (C1-C6) alcoxi, fenoxi o -NR4R5;

cada uno de R4 y R5 son independientemente hidrógeno, (C1-C6) alquil o (C3-C6) cicloalquil, y n es 0-3, en el que sobre HET, existe una relación orto entre el grupo OR2 y la porción amida.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es H. 25

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que HET es piridil y n es 0.

4. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula (3) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es H.

6. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéutica del mismo que se selecciona en el grupo consistente en:

(+) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) nicotinamida; 5

(+) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) quinolina-3-carboxamida;

(+) -3-nidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) picolinamida;

(+) -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) nicotinamida;

ácido (+) -6-cloro-4-hidroxi-quinolina-3-carboxílico- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -amida;

ácido (+) -4-hidroxi-8-trifluorometil-quinolina-3-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) 10 amida;

(+) -5-cloro-2-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) nicotinamida;

ácido (+) -4-hidroxi-2-fenilpirimidina-5-carboxílico (2-hid5roxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida;

ácido (+) -3-hidroxi-quinoxalina-2-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida;

(+) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -6-metil-nicotinamida; 15

(+) -3-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) picolinamida, mesilato;

(+) -3-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) picolinamida trifluoroacetato;

(+) -3-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) picolinamida tosilato;

ácido (+) -3-hidroxi-quinolina-2-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida;

(+) -N- (2-hidroxi-5-oxo-7-pxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -2-metoxi-nicotinamida; 20

ácido (+) -3-hidroxi-quinolina-2-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-niciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida mesilato;

ácido (+) -3-hidroxi-quinolina-2-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida trifluoroacetato;

ácido (+) -3-hidroxi-quinolina-2-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida tosilato;

ácido (+) -3-metoxi-piridina-2-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida; 25

(+) -N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -2-metoxi-nicotinamida trifluoroacetato;

ácido (+) -3-metoxi-piridina-2-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida trifluoroacetato;

(+) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -6-trifluorometil-nicotinamida;

ácido (+) -4-hidroxi-2-metil-pirimidina-5-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida; 30

ácido (+) -2-metoxi-quinolina-3-crboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida;

ácido (+) -3-metoxi-pirazina-2-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida;

ácido (+) -1-cloro-4-hidroxi-isoquinolina-3-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida;

(+) -N- (2, 5-dioxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -2-hidroxiquinolina-3-carboxamida; 35

(+) -N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -8-metoxiquinolina-7-carboxamida;

(+) -N- (2, 5-Dioxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -2-metoxi-nicotinamida;

(+) -N- (2hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -3-metoxiquinolina-2-carboxamida;

(+) -N- (2, 5-dioxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -8-metoxiquinolina-7-carboxamida;

(+) -N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -8-metoxiquinolina-7-carboxamida trifluoroacetato; 40

(+) -N- (2, 5-dioxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -3-hidroxiisonicotinamida;

(+) -N- (2, 5-dioxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -2-metoxiquinolina-3-carboxamida;

(+) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -6-metoxiquinolina-3-carboxamida;

(+) -6-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) benzo[d]oxazol-5-carboxamida;

(+) -3-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) piperidina-2-carboxamida;

(+) -3-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) pirazina-2-carboxamida;

(+) -5-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) pirimidina-4-carboxamida;

(+) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -1, 8-naftiridina-3-carboxamida; 5

(+) -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) piridazina-3-carboxamida;

(+) -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -1H-pirazol-3-carboxamida;

4. hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) furan-3-carboxamida;

(+) -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) tiofeno-3-carboxamida;

(+) -3-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) isotiazol-4-carboxamida; 10

(+) -3-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) isoxazol-4-carboxamida;

(+) -6-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -1H-indol-5-carboxamida;

(+) -6-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) -1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida; y, (+) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) morfolina-3-carboxamida.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) o de fórmula (2) según una 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente efectivo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (3) según la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente efectivo.

9. Un compuesto de fórmula (1) o de fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una 20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un mamífero asociada a inhibición de activación de NF-kB, comprendiendo dicho medicamento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1) o fórmula (2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad se selecciona en el grupo consistente en cáncer, inflamación, enfermedades auto-inmunes, diabetes, complicaciones diabéticas, infección, enfermedad 25 cardiovascular y lesiones de reperfusión por isquemia.

11. Un compuesto de fórmula (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un mamífero asociada a inhibición de activación de NF-kB, comprendiendo dicho medicamento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (3) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que la enfermedad se selecciona en el grupo consistente en cáncer, inflamación, enfermedades autoinmunes, diabetes, complicaciones diabéticas, infección, enfermedad cardiovascular y lesiones de reperfusión por isquemia.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la enfermedad es cáncer.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la enfermedad es diabetes. 35

15. Un compuesto seleccionado en el grupo:

ácido (+) -4-hidroxi-2-piperidina-1-il-pirimidna-5-carboxílico (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) amida;

(+) -6-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) benzo[d]tiazol-5-carboxamida;

(+) -7-hidroxi-N- (2-hidroxi-5-oxo-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-il) pirimidina-6-carboxamida; 40

y sales farmacéuticas del mismo.