Inhibidores de quinasa útiles para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas y otras enfermedades proliferativas.

Compuesto de fórmula I-1h:**Fórmula**

en la que:

A es pirazolilo,

en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más restos R2;

A1 se selecciona entre el grupo que consiste en

en los que el símbolo (**) es el punto de unión al anillo A de fórmula I-1h;

G1 es un heteroarilo tomado entre el grupo que consiste en pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piridinilo y pirimidinilo;

G4 es un heterociclilo tomado entre el grupo que consiste en oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, imidazolonilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo y homotropanilo;

V, V1, y V2 se seleccionan cada uno independiente y respectivamente entre el grupo que consiste en O y H2:

cada Z2 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo C1-C6, carbociclilo C3-C8, hidroxilo, hidroxialquil C1-C6-, ciano, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2Nalquil C1-C6-, (R4)2Nalquil C2-C6N(R4)-(CH2)N-, (R4)2Nalquil C2-C6O(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)alquil C1-C6-, carboxilo, carboxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6carbonil-, alcoxi C1-C6carbonilalquil C1-C6-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, - SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, ≥O, ≥NOH, ≥N(OR6), -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)nO(CH2)nG1, - (CH2)nO(CH2)nG4, -(CH2)nNR3(CH2)n-arilo, -(CH2)nNR3(CH2)nG1, -(CH2)nNR3(CH2)nG4, - (CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5, - (CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5 y -(CH2)nR5;

en el caso en que Z2 contenga un resto alquilo o alquileno, tales restos pueden estar sustituidos además con uno o más alquilos C1-C6;

cada Z3 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, carbociclilo C3-C8, halógeno, fluoroalquilo C1-C6 en donde el resto alquilo puede estar parcial o totalmente fluorado, ciano, hidroxilo, metoxi, oxo, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, -N(R4)C(O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, -N(R4)SO2R8, -(CH2)nN(R3)2, -(CH2)nN(R4)2, -O(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qO-alquilo C1- C6, -N(R3)(CH2)qO-alquilo C1-C6, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qR5, -NR3(C2)qR5, -C(O)R5, -C(O)R8, -R5 y nitro; en el caso en que Z3 contenga un resto alquilo o un alquileno, tales restos pueden estar sustituidos además con uno o más alquilos C1-C6;

cada Z4 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C2-C6, alcoxi C1-C6alquil C2-C6-, (R4)2N-alquil C2-C6-, (R4)2N-alquil C2-C6N(R4)-alquil C2-C6-, (R4)2N-alquil C2-C6-O-alquil C2-C6-, (R4)2NC(O)-alquil C1-C6-, carboxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6carbonilalquil C1- C6-, -alquil C2-C6N(R4)C(O)R8, R8-C(≥NR3)-, - SO2R8, -COR8, -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)q-O(CH2)nG1, - (CH2)qO(CH2)nG4, -(CH2)qNR3(CH2)nG1, -(CH2)qNR3(CH2)nG4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)n5, -(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5, y -(CH2)qO(CH2)qR5.

Inhibidores de quinasa útiles para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas y otras enfermedades proliferativas

Referencia cruzada con aplicaciones relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad del documento de Solicitud Provisional 6/85834 presentado el 11 de octubre de 26.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de quinasa y compuestos moduladores útiles para el tratamiento de diversas enfermedades. Más particularmente, la invención se refiere a tales compuestos, y a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades.

Preferentemente, los compuestos son útiles para la modulación de la actividad de quinasa de C-Abl, c-Kit, VEGFR, PDGFR, Flt-3, c-MET, la familia HER, la familia de quinasas Raf y polimorfos de enfermedad de las mismas.

Antecedentes de la invención

Diversos miembros de la familia de proteína quinasas se han visto claramente implicados en la patogénesis de diversas enfermedades proliferativas y mieloproliferativas y de ese modo representan importantes dianas para el tratamiento de estas enfermedades. Algunas de las enfermedades proliferativas pertinentes para la presente invención incluyen cáncer, artritis reumatoide, aterosclerosis, y retinopatías. Algunos ejemplos importantes de quinasas que se ha observado que causan o contribuyen a la patogénesis de estas enfermedades incluyen la quinasa C-Abl y la quinasa proteína de fusión oncogénica bcr-Abl; la quinasa c-Kit, c-MET, la familia HER, la quinasa receptora PDGF, las quinasas receptoras VEGF, la quinasa Flt-3 y la familia de quinasas Raf.

La quinasa C-Abl es una importante tirosina quinasa no receptora implicada en la transducción de señal. Esta quinasa expresada de forma ubicua - tras su activación mediante factores de señalización corriente arriba que incluyen factores de crecimiento, estrés oxidativo, estimulación de integrina, y radiación ionizante - se localiza en la membrana de células plasmáticas, el núcleo celular, y otros compartimentos celulares incluyendo el citoesqueleto de actina (Van Etten, Trends Cell Biol. (1999) 9: 179). Existen dos isoformas normales de la quinasa Abl: Abl-1A y Abl- 1B. La mitad N-terminal de la quinasa c-Abl es importante para la autoinhibición de la actividad catalítica del dominio de quinasa (Pluk et ai, Cell (22) 18: 247). Los detalles de los aspectos mecanísticos de esta autoinhibición se han desvelado recientemente (Nagar et al., Cell (23) 112: 859). Se ha mostrado que el resto de aminoácido de miristolilo N-terminal de Abl-1B ocupa intermolecularmente un bolsillo hidrofóbico formado por alfa-hélices en el lóbulo C del dominio de quinasa. Tal unión intermolecular induce una nueva área de unión para el acoplamiento intermolecular del dominio SH2 y el dominio SH3 en el dominio de quinasa, distorsionando e inhibiendo de ese modo la actividad catalítica de la quinasa. Por lo tanto, estas regiones N-terminales de la quinasa c-Abl provocan una intrincada regulación negativa intermolecular de la actividad de quinasa. Una forma desregulada aberrante de c-Abl se forma por un suceso de translocación cromosómica, denominado cromosoma Philadelphia (P.C. Nowell et ai, Science (196) 132:1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 29). Esta translocación cromosómica anómala conduce a la fusión génica aberrante entre el gen de la quinasa Abl y el gen de la región de fractura (BCR), codificando de ese modo una proteína aberrante denominada bcr-Abl (G. Q. Daley etai, Science (199) 247: 824; M. L. Gishizky et ai, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1993) 9: 3755; S. Li et ai, J. Exp. Med. (1999) 189: 1399). La proteína de fusión bcr-Abl no incluye el sitio regulador de miristolilación (B. Nagar et ai, Cell (23) 112: 859) y en consecuencia funciona como una oncoproteína que causa leucemia mieloide crónica (CML). La CML es un tumor maligno de células madre hematopoyéticas pluripotentes. La forma p21 de bcr-Abl se observa en un 95% de pacientes con CML, y en un 2 % de pacientes con leucemia linfocítica aguda. También se ha desvelado una forma p185 y se ha asociado que es causal de hasta un 1 % de pacientes con leucemia linfocítica aguda.

Se ha informado que se ha mostrado que la mayoría de los inhibidores de quinasa de molécula pequeña se unen mediante una de tres formas. La mayoría de los inhibidores informados interactúan con el dominio de unión de ATP del sitio activo y ejercen sus efectos compitiendo con el ATP por la ocupación. Se ha mostrado que otros inhibidores se unen a la una región hidrofóbica distinta de la proteína conocida como bolsillo de "conformación en DFG", y se ha mostrado que otros más se unen tanto al dominio de ATP como al bolsillo de "conformación en DFG". Se pueden encontrar ejemplos específicos de inhibidores de quinasas Raf en Lowinger et ai, Current Pharmaceutical Design (22) 8: 2269-2278; Dumas, J. et ai, Current Opinión in Drug Discovery & Development (24) 7: 6-616; Dumas, J. et ai, documento de Patente WO 2368223 A1 (23); Dumas, J., et ai, documento de Patente WO 9932455 A1 (1999), y Wan, P.T.C., etai, Cell (24) 116: 855-867.

Fisiológicamente, las quinasas están reguladas por un mecanismo común de activación/desactivación en el que una secuencia de bucle de activación específica de la proteína quinasa se une a un bolsillo específico en la misma proteína que se denomina bolsillo de control de cambio (véase el documento de Patente WO 2381149 para

detalles adicionales). Tal unión se produce cuando los restos de aminoácido específicos del bucle de activación se modifican, por ejemplo, mediante fosforilación, oxidación, o nitrosilación. La unión del bucle de activación en el bolsillo de cambio da como resultado un cambio conformacional de la proteína en su forma activa (Huse, M. y Kuriyan, J. Cell. (19) 275-282). El documento de Patente WO 213/98244 describe moduladores de quinasa que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Sumario de la Invención

La invención se puede definir mediante las reivindicaciones anexas.

Los compuestos de la presente invención encuentran utilidad en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, cánceres de mama y especialmente cánceres humanos que incluyen, pero no se limitan a, melanomas malignos, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres de riñón, carcinomas cervicales, cáncer de tiroides, metástasis de tumor sólido primario en sitios secundarios, enfermedades mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, otros trastornos mieloproliferativos, carcinoma de tiroides papilar, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, síndrome hipereosinofílico, tumores del estroma gastrointestinal, cánceres de colon, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferación que conduce a ceguera incluyendo diversas retinopatías, es decir retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, inflamación humana, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, artritis gotosa, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distrés respiratorio adulto, ictus, lesión por reperfusión, traumatismo neural, isquemia neural, psoriasis, reestenosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto frente a anfitrión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, piresis, y las combinaciones de los mismos, una enfermedad causada por quinasa c-Abl, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma, una enfermedad causada por una quinasa Raf, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma, quinasa c-Kit, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma, quinasa Flt-3, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma, quinasa VEGFR, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma, quinasa PDGFR, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma, quinasa c-MET, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma y una enfermedad causada por una quinasa HER, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma.

Descripción

Las siguientes descripciones se refieren a diversos compuestos y restos de los mismos.

1. Compuesto de fórmula 1-1 h:

Mh

en la que:

A es pirazolilo, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más restos R2; A1 se selecciona entre el grupo que consiste en

en los que el símbolo (**) es el punto de unión al anillo A de fórmula 1-1 h;

G1 es un heteroarilo tomado entre el grupo que consiste en pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piridinilo y pirimidinilo;

G4 es un heterociclilo tomado entre el grupo que consiste en oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, imidazolonilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinllo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo y homotropanllo;

V, V1, y V2 se seleccionan cada uno independiente y respectivamente entre el grupo que consiste en O y H2: cada Z2 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo C1-C6, carbociclilo C3-C8, hidroxilo, hidroxialquil CrC6-, ciano, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2Nalquil C1-C6-, (R4)2Naiquil C2-C6N(R4)-(CH2)n-, (R4)2Nalquil C2-C6(CH2)n-, (R3)2NC()-, (R4)2NC()-, (R4)2NC()alquil CrC6-, carboxilo, carboxialquil CrCe-, alcoxi Ci-C6carbonil-, alcoxi Ci-C6carbonilalqu¡l Ci-Ce-, (R3)2NS2-, (R4)2NS2-, -S2R5, - S2R8, -(CH2)nN(R4)C()R8, -C()R8, =, =NOH, =N(OR6), -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)nO(CH2)nG1, - (CH2)nO(CH2)nG4, -(CH2)nNR3(CH2)n-arilo, -(CH2)nNR3(CH2)nG1, -(CH2)nNR3(CH2)nG4,

(CH2)nNHC()NHS()2R8, -(CH2)nNHS()2NHC()R8, -C()NHS()2R8, -(CH2)nNHC()(CH2)nR5, -

(CH2)nNHS()2R5, -(CH2)nC()NH(CH2)qR5, -(CH2)nC()R5, -(CH2)nC()R5 y -(CH2)nR5; en el caso en que Z2 contenga un resto alquilo o alquileno, tales restos pueden estar sustituidos además con uno o más alquilos C1-C6;

cada Z3 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en H, alquilo CrC6, alquilo C3-C7 ramificado, carbociclilo C3-C8, halógeno, fluoroalquilo CrC6 en donde el resto alquilo puede estar parcial o totalmente fluorado, ciano, hidroxilo, metoxi, oxo, (R3)2NC()-, (R4)2NC()-, -N(R4)G()R8, (R3)2NS2-, (R4)2NS2-, -N(R4)S2R5, -N(R4)S2R8, -(CH2)nN(R3)2, -(CH2)nN(R4)2, -(CH2)qN(R4)2, -(CH2)qO-alquilo Cr CB, -N(R3)(CH2)qO-alquilo CrC6, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -(CH2)qR5, -NR3(C2)qR5, -C()R5, -C()R8, -R5 y nitro; en el caso en que Z3 contenga un resto alquilo o un alquileno, tales restos pueden estar sustituidos además con uno o más alquilos C1-C6;

cada Z4 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci-C6, hidroxlalquilo C2-C6, alcoxi CrC6alqu¡l C2-C6-, (R4)2N-alquil C2-C8-, (R4)2N-alquil C2-C6N(R4)-alqu¡l C2-C8-, (R4)2N-alquil C2-C6--alqu¡l C2-C8-, (R4)2NC()-alquil CrC6-, carboxialquil CrC6-, alcoxi CrCecarbonilalquil Cr C6- -alquil C2-C6N(R4)C()R8, R8-C(=NR3)-, - S2R8, -COR8, -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)q-(CH2)nG1, - (CH2)qO(CH2)nG4, -(CH2)qNR3(CH2)nG1, -(CH2)qNR3(CH2)nG4, -(CH2)qNHC()(CH2)n5, -(CH2)qC()NH(CH2)qR5, -(CH2)qC()R5, -(CH2)qC()R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5, y -(CH2)qO(CH2)qR5;

en el caso en que Z4 contenga un resto alquilo o alquileno, tales restos pueden estar sustituidos además con uno o más alquilos CrC6;

cada Z6 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en -C()N(R3)2, - C()N(R4)2, -(CH2)nG1,-N(R4)C()R8, (R4)2N-, -N(R3)COR8, (R3)2N-, H, alquilo Ci-C6, alquilo C3-C7 ramificado, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialquil C2-C6 ramificado-, alcoxi C1-C6, alcoxi CrCealquil C1-C6-, alcoxi Cr C6alquil C2-C6 ramificado-, alcoxi C2-C6 ramificado-, alquiltio CrC6, -R5, -N(R3)S2R6, -C()R5, -S2NHR4, halógeno, fluoroalquilo CrC6 en donde el alquilo está total o parcialmente fluorado, ciano, fluoroalcoxi CrC6 en donde el alquilo está total o parcialmente fluorado, -(CH2)qN(R4)2, -N(R3)(CH2)q(R4)2, -(CH2)qO-alquilo C1-C6, -(CH2)qN(R4)2, -N(R3)(CH2)qO-alquilo CrC6, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -(CH2)qR5, - N(R3)(CH2)qR5, -(NR3)rR17, - ()rR17, -(S)rR17, -(CH2)nR17, -(CH2)nG4, -(CH2)qO(CH2)nG1, -(CH2)qO(CH2)nG4, -(CH2)qN(R3)(CH2)nG1 y - (CH2)qNR3(CH2)nG4;

cada R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C3-C8 ramificado, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 en donde el alquilo está total o parcialmente fluorado, carbociclilo C3-C8 sustituido con R19, arito sustituido con Z3, G1 sustituido con Z3, G4 sustituido con Z3, hidroxilalquilo C1-C6, hidroxilalquil C3-C6 ramificado-, carbociclil C3-Ce sustituido con hidroxilo-, cianoalquil C1-C6-, alquil C3-C6 ramificado sustituido con ciano-, carbociclil C3-C8 sustituido con ciano-, (R4)2NC()alquil CrC6-, alquil C3-C6 ramificado sustituido con (R4)2NC()-, carbociclil C3- C8 sustituido con (R4)2NC()-, halógeno, ciano, alcoxi Ci-C6 y fluoroalcoxi C1-C6 en donde el grupo alquilo está total o parcialmente fluorado;

cada R3 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3-C7 y fenil sustituido con Z3-;

cada R4 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxialquil Ci-C6-, dihidroxialquil CrC6-, alcoxi CrCealquil CrC6-, alquil C3-C7 ramificado-, hidroxialquil CrC6 ramificado-, alcoxi CrCealquil C1-C6 ramificado-, dihidroxialquil C2-C6 ramificado-, -(CH2)PN(R7)2, -(CH2)PR5, - (CH2)PC()N(R7)2, -(CH2)nC()R5, -(CH2)nC()R3, carbociclilo C3-C8, carbociclil C3-C8 sustituido con hidroxilo-, carbociclil C3-C8 sustituido con alcoxi-, carbociclil C3-C8 disustituido con hidroxilo- y -(CH2)nR17; cada R5 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en

y en tos que el símbolo (##) es el punto de unión del resto R5;

cada R6 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C3- C7 ramificado, carbociclilo C3-C8, fenilo, G1 y G4;

cada R7 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en H, alquilo CrC6, hidroxialquil C2-C6-, dihidroxialquil C2-C6-, alcoxi C2-Cealquil C2-C6-, alquil C3-C7 ramificado-, hidroxialquil C2-C6 ramificado-, alcoxi C2-C6alquil C2-C6 ramificado-, dihidroxialquil C2-C6 ramificado-, -(CH2)qR5, -(CH2)nC()R5, - (CH2)nC()R3, carbociclilo C3-C8, carbociclil Ó3-C8 sustituido con hidroxilo-, carbociclil C3-C8 sustituido con alcoxi-, carbociclilo C3-C8 sustituido con hidroxilo y -(CH2)nR17;

cada R8 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C3- C7 ramificado, fluoroalquilo C1-C6 en donde el resto alquilo está parcial o totalmente fluorado, carbociclilo C3-C8, fenil sustituido con Z3-, fenilalquil C1-C6 sustituido con Z3-, G1 sustituido con Z3-, G1 sustituido con Z3-alquil Cr C6-, G4 sustituido con Z2-, G4 sustituido con Z2-alquil C1-C6-, OH, alcoxi C1-C6, N(R3)2, N(R4)2 y R5; cada R1 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en C2H, C2alquilo C1-C6, -C()N(R4)2, OH, alcoxi CrC6 y -N(R4)2;

cada R17 se toma entre el grupo que comprende fenilo, naftilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, pirrolidinilo y piperidinilo; en donde R17 puede estar sustituido además con uno o más restos Z2, Z3 o Z4;

R18 se selecciona independiente e individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci-C6 en donde el resto alquilo puede estar parcial o totalmente fluorado, alquilo C3-C7 ramificado, carbociclilo C3-C8, ciano, hidroxilo, alcoxi Ci-C6, fluoroalcoxi C1-C6 en donde el resto alquilo puede estar parcial o totalmente fluorado, -N(R3)2, -N(R4)2, alquinilo C2-C3, y nitro;

R19 es H o alquilo C1-C6;

en donde dos restos R3 o R4 se toman independiente e individualmente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y alquilo C3-C6 ramificado, hidroxialquilo y alcoxialquilo y están unidos al mismo átomo de nitrógeno, y dichos restos se puede ciclar para formar un anillo de heterociclilo C3-C7; y n es -6; p es 1 -4; q es 2-6; t es 1 -3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula 1-1 h es un compuesto de fórmula 1-1 i:

en la que Z6 es -C()NHR4, -NHR4 o plrazol sustituido con R19.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Al es

4*

4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

1 -(3-ferc-butil-1 -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-

iloxi)fenil)urea,

1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-5-(piridin-3-iloxi)fenil)urea,

1 -(3-ferc-butil-1 -(1 H-indazol-5-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)urea, 1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)urea, 1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)urea, 1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(metilamino)piridin-4-iloxi)fenil)urea, 1-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)urea, 1-(3-etil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)urea, 1-(3-ciclopentil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)urea, 1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-5-(6-(hidroximetil)piridin-3-iloxi)fenil)urea, 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)urea, 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-etil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)urea, 1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3iloxi)fenil)urea,

1 -(1 -(1 H-indazol-5-il)-3-isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)urea, 1-(4-(2-carbamidoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)urea,

1 -(2-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)urea,

1 -(3-etil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4il) piridin-4-iloxi)fenil)urea,

1 -(3-ferc-butil-1 -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4- iloxi)fenil)urea,

1 -(4-(2-(1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-ferc-butil-1 -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- il)urea,

1 -(4-(2-(1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-ferc-butil-1 -(1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-1 H- pirazol-5-il)urea,

1 -(4-(2-(1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-ferc-butil-1 -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-1 H-pirazol-5- il)urea,

1 -(3-etil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-3-metil-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il) piridin-4-iloxi)fenil)urea, y 1 -(2,3-difluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(3-etil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)urea.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que es 1 -(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-isopropil-1 -(quinolin-

6-il)-1 H-pirazol-5-il)urea, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 4, que es 1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)urea, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 4, que es 1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-

4-iloxi)-2-fluorofenil)urea, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 4, que es 1-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamo¡l)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropil-1- (quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)urea, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo dicho vehículo un aditivo seleccionado entre el grupo que incluye adyuvantes, excipientes, diluyentes y estabilizantes.

1. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en la modulación de la actividad de quinasa de una especie de quinasa de tipo silvestre, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de cualquiera de las anteriores.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, enfermedades hiperproliferativas, crecimiento de cáncer secundario que surge de metástasis, enfermedades caracterizadas por hipervascularización, inflamación, osteoartritis, enfermedades respiratorias, ictus, choque sistémico, enfermedades inmunológicas, enfermedad cardiovascular y enfermedades caracterizadas por angiogénesis, una enfermedad causada por la quinasa c-Abl, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, otros trastornos mieloproliferativos, tumores del estroma gastrointestinal, síndrome hipereosinofílico, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres de riñón, carcinomas cervicales, metástasis de tumor sólido primario en sitios secundarios, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferación que conduce a ceguera incluyendo diversas retinopatías, es decir, retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, melanomas, cáncer de colon, cáncer de tiroides, una enfermedad causada por una mutación en la ruta de quinasa RAS-RAF-MEK-ERK-MAP, inflamación humana, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, artritis gotosa, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distrés respiratorio adulto, ictus, lesión por reperfusión, traumatismo neural, isquemia neural, psoriasis, reestenosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto frente a anfitrión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, piresis y las combinaciones de las mismas.

16. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para tratar cáncer, enfermedades hiperproliferativas, crecimiento de cáncer secundario que surge de metástasis, enfermedades caracterizadas por hipervascularización, inflamación, osteoartritis, enfermedades respiratorias, ictus, choque sistémico, enfermedades inmunológicas, enfermedad cardiovascular y enfermedades caracterizadas por angiogénesis, una enfermedad causada por la quinasa c-Abl, formas oncogénicas de la misma, proteínas de fusión aberrantes de la misma y polimorfos de la misma, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda, otros trastornos mieloproliferativos, tumores del estroma gastrointestinal, síndrome hipereosinofílico, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres de riñón, carcinomas cervicales, metástasis de tumor sólido primario en sitios secundarios, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferación que conduce a ceguera incluyendo diversas retinopatías, es decir, retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, melanomas, cáncer de colon, cáncer de tiroides, una enfermedad causada por una mutación en la ruta de quinasa RAS-RAF-MEK-ERK-MAP, inflamación humana, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, artritis gotosa, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distrés respiratorio adulto, ictus, lesión por reperfusión, traumatismo neural, isquemia neural, psoriasis, reestenosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto frente a anfitrión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, piresis o las combinaciones de las mismas.

17. Un compuesto de la reivindicación 1, para su uso en medicina en donde dicho compuesto es para administrarse mediante una vía seleccionada entre el grupo que consiste en oral, parenteral, inhalación y subcutánea.

18. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

1 -(3-ferc-butil-1 -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- iloxi)fenil)urea,

1 -(3-ferc-butil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi) fenil) urea,

1 -(3-ferc-butil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-metil-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)urea,

1-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-metil-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)urea, 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)urea,

1 -(4-(2-(1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(3-isopropil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)urea, 1-(3-fluoro-4-(2-(isopropilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1 Hpirazol-5-il)urea,

1 -(3-isopropil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-(isopropilamino)piridin-4-iloxi)-3-metilfenil)urea.

19. El compuesto de la reivindicación 18, que es 1-(3-ferc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-metil-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)urea, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 4 o de la reivindicación 18, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.