Ciclopropil dicarboxamidas y análogos que presentan actividades anticáncer y antiproliferativas.

Un compuesto de Fórmula I,

o una sal, enantiómero, estereoisómero,

o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

X es halógeno;

Z1 y Z2 son CR2;

Z3 es CH;

cada R1 es independiente e individualmente halógeno, H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3- C7, o -CN;

cada R2 es individual e independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, o ciano;

R3 es -C(O)R4, -C(O)-arilo C6-C10, -C(O)-heterociclilo C4-C6, o -C(O)-heteroarilo C5-C6, en la que arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo; y

con la condición de que cuando R3 es -C(O)-heterociclilo C4-C6, el heterociclilo no tenga un punto de unión de N a -C(O);

R4 es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C7, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)p-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-alquilo C1-C6, - (CH2)p-arilo C6-C10, -(CH2)p-heteroarilo C5-C6, o -(CH2)p-heterociclilo C4-C6, en la que cada alquilo o alquileno está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; y

arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo;

cada R6 y R7 es individual e independientemente H, alquilo C1-C6, o alquilo C3-C8 ramificado;

cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está independientemente sustituido con - -(R25)m;

cada R25 es individual e independientemente alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, halógeno, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-NR6(R7), -(CH2)m-SO2-alquilo C1-C6, -(CH2)m-C(O)NR6(R7), -(CH2)m-C(O-heterociclilo C4- C6, o -(CH2)m-heterociclilo C4-C6, en el que cada alquilo o alquileno está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6;

cada m es individual e independientemente 0, 1, 2 o 3; y

p es 1, 2 o 3.

Ciclopropil dicarboxamidas y anïlogos que presentan actividades anticïncer y antiproliferativas Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nï 61/329.548, presentada el 29 de abril de 2010, con el tïtulo "CICLOPROPIL DICARBOXAMIDAS Y ANïLOGOS QUE PRESENTAN ACTIVIDADES ANTICïNCER Y ANTIPROLIFERATIVAS".

Campo La presente invenciïn se refiere a inhibidores de quinasa que presentan nuevas e inesperadas propiedades ïtiles para el tratamiento de varias enfermedades, que incluyen enfermedades hiperproliferativas y cïncer. Mïs particularmente, la invenciïn se refiere a dichos compuestos, procedimientos para tratar enfermedades, y procedimientos de sïntesis de los compuestos. Preferentemente, los compuestos son ïtiles para la modulaciïn de la actividad de la quinasa c-MET, polimorfos de la quinasa c-MET, mutantes de la quinasa c-MET, o proteïnas de fusiïn de la quinasa c-MET en el tratamiento de enfermedades de mamïferos, y en particular, enfermedades hiperproliferativas en seres humanos y cïnceres humanos. En algunas realizaciones, los compuestos que se desvelan en el presente documento presentan una selectividad inesperada para la modulaciïn de la actividad de la quinasa c-MET.

Antecedentes de la invenciïn c-MET es una tirosina quinasa receptora (RTK) ubicada en el cromosoma 7p y activada a travïs de su factor de crecimiento de hepatocitos de ligando natural. c-MET se encuentra mutada en una diversidad de tumores sïlidos (Ma, P.C. y col., Cancer Metastasis (2003) 22: 309) ) . Las mutaciones en el dominio tirosina quinasa estïn asociadas con carcinomas de cïlulas renales papilares hereditarios (Schmidt, L. y col., Nat Genet (1997) 16: 68; Schmidt, L. y col., Oncogene (1999) 18: 2343) , mientras que mutaciones en los dominios sema y yuxtamembrana se encuentran a menudo en cïnceres de pulmïn de cïlulas pequeïas (Ma, PC y col., Cancer Res. (2003) 63: 6272) . Muchas mutaciones de activaciïn tambiïn se encuentran en los cïnceres de mama (Nakopoulou, y col., Histopath (2000) 36 (4) : 313) . La amplia variedad de tipos de tumores para los que se ha visto implicado el crecimiento mediado por c-MET sugiere que este es una diana idealmente adecuada para la modulaciïn por inhibidores especïficos de molïculas pequeïas de c-MET.

El oncogïn TPR-MET es una variante de transformaciïn de la RTK c-MET y se identificï inicialmente despuïs del tratamiento de una lïnea celular de sarcoma osteogïnico humano transformado por el carcinïgeno quïmico N-metilN’-nitro-N-nitrosoguanidina (Park, M. y col., Cell (1986) 45: 895) . La oncoproteïna de fusiïn TPR-MET es el resultado de una translocaciïn cromosïmica, colocando el locus TPR3 en el cromosoma 1 corriente arriba de una porciïn del gen c-MET en el cromosoma 7 que codifica solamente para la regiïn citoplïsmica. Los estudios sugieren que TPR-MET se puede detectar en cïnceres experimentales (por ejemplo, Yu, J. y col., Cancer (2000) 88: 1801) . La dimerizaciïn de la oncoproteïna de TPR-MET Mr65.000 a travïs de un motivo de cremallera de leucina codificada por TPR conduce a la activaciïn constitutiva de la quinasa c-MET (Zhen, Z. y col., Oncogene (1994) 9: 1691) . TPR-MET activa la RTK c-MET de tipo silvestre y puede activar las rutas de crecimiento celular cruciales, incluyendo la ruta de Ras (Aklilu, F. y col., Am. J Physiol (1996) 271: E277) y la ruta de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) /AKT (Ponzetto, C. y col., Mol. Cell. Biol. (1993) 13: 4600) . Por el contrario, en contraste con RTK c-MET, TPR-MET es independiente del ligando, carece del sitio de uniïn de dominio SH2 de tipo CBL en la regiïn de yuxtamembrana en c-MET, y es principalmente citoplasmïtica. Parece que la expresiïn inmunohistoquïmica de c-MET estï asociada con la expresiïn de la β-catenina anïmala, un rasgo distintivo de la transiciïn epitelial a mesenquimal (EMT) y proporciona buenos factores de pronïstico y predictivos en pacientes con cïncer de mama.

En terapïutica humana, se desea proporcionar inhibidores de molïcula pequeïa de una proteïna diana dentro de una familia de proteïnas que no inhiben de forma cruzada miembros de la familia de proteïnas estrechamente relacionadas. Estos miembros de la familia de proteïnas estrechamente relacionadas a menudo se denominan ’dianas inactivas’, para distinguirlos de la diana esencial de interïs denominada la ’diana activa’ del inhibidor. Una molïcula pequeïa que inhibe mïltiples miembros de la familia de proteïnas, a la vez que es potente frente a la diana de interïs, se puede limitar en su utilidad como un agente terapïutico humano debido a los efectos secundarios no deseados y toxicidades introducidas debido a las consecuencias de la inhibiciïn de estas ’dianas inactivas’.

Las proteïnas quinasas constituyen una importante familia de proteïnas terapïuticas. Existen aproximadamente 518 proteïnas quinasas humanas. Aunque la inhibiciïn de una ’diana activa’ de quinasa deseada se desea para un agente terapïutico humano, tambiïn se desea en muchos casos proporcionar un inhibidor de quinasa selectivo que no inhiba bïsicamente a otras ’dianas inactivas’ de quinasa desde dentro de esta familia de proteïnas. Los anticuerpos monoclonales son un enfoque para proporcionar inhibidores especïficos a una quinasa especïfica sin inhibir ’dianas inactivas’. El logro de este nivel de selectividad con inhibidores de molïcula pequeïa, sin embargo, no se puede alcanzar tan fïcilmente ni es tan sencillo. En consecuencia, existe una necesidad de inhibidores de quinasa que sean selectivos para una proteïna quinasa en particular. Se tiene la teorïa de que se observa un aumento inesperado en la potencia de inhibiciïn de la quinasa c-MET o un aumento inesperado en la inhibiciïn selectiva de c-MET con respecto a otras quinasas para una o mïs de las realizaciones que se desvelan en el presente documento.

Sumario La invenciïn se define con las reivindicaciones adjuntas.

Los compuestos que se describen en el presente documento encuentran utilidad en el tratamiento de cïnceres de mamïferos y especialmente cïnceres humanos que incluyen, pero no se limitan a, tumores sïlidos, cïnceres gïstricos, melanomas, glioblastomas, cïncer de ovarios, cïncer de pïncreas, cïncer de prïstata, cïnceres de pulmïn, cïncer de pulmïn de cïlulas no pequeïas, cïnceres de mama, cïnceres de riïïn, carcinomas de cuello uterino, metïstasis de sitios tumorales primarios, cïnceres de colon, enfermedades mieloproliferativas, enfermedades en las que la etiologïa o la progresiïn depende de la actividad de la quinasa c-MET, o de la actividad de las formas oncongïnicas, formas de proteïnas de fusiïn anïmalas, y formas mutantes de la quinasa c-MET.

Especïficamente, se desvelan compuestos de Fïrmula I que encuentran utilidad en el tratamiento de enfermedades tal como se ha descrito anteriormente.

En la Fïrmula I, X y F se orientan de forma regioquïmica con respecto el uno del otro en una orientaciïn para mutua; X es halïgeno o alquilo C1-C6; y R3 es un resto que no es hidrïgeno orientado de forma regioquïmica en orto al nitrïgeno del anillo B. Los compuestos que se describen en el presente documento presentan una potencia inesperada para la inhibiciïn de la quinasa c-MET y/o un aumento inesperado en la inhibiciïn selectiva de la quinasa c-MET con respecto a otras quinasas, particularmente en comparaciïn con otros inhibidores de la quinasa c-MET pretendidos.

En un aspecto, se describen los compuestos de Fïrmula I:

y sales, enantiïmeros, estereoisïmeros, y tautïmeros farmacïuticamente aceptables de los mismos; en la que X es halïgeno; Z1 y Z2 son CR2; Z3 es CH; cada R1 es independiente e individualmente halïgeno, H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3- C7, o -CN; cada R2 es individual e independientemente H, halïgeno, alquilo C1-C6, o ciano; R3 es -C (O) R4, -C (O) -arilo C6-C10, -C (O) -heterociclilo C4-C6, o -C (O) -heteroarilo C5-C6, en la que

arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo; y con la condiciïn de que cuando R3 es -C (O) -heterociclilo C4-C6, el heterociclilo no tiene un punto de uniïn de N a -C (O) ;

R4 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8, - (CH2) p-CN, - (CH2) p-OR6, - (CH2) p-NR6 (R7) , - (CH2) p-SO2-alquilo C1-C6, (CH2) p-arilo C6-C10, - (CH2) p-heteroarilo C5-C6, o - (CH2) p-heterociclilo C4-C6, en la que cada alquilo o alquileno estï opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; y arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo;

cada R6 y R7 es individual e independientemente H, alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fïrmula I,

o una sal, enantiïmero, estereoisïmero, o tautïmero farmacïuticamente aceptable del mismo, en la que X es halïgeno; Z1 y Z2 son CR2; Z3 es CH; cada R1 es independiente e individualmente halïgeno, H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3- C7, o -CN; cada R2 es individual e independientemente H, halïgeno, alquilo C1-C6, o ciano; R3 es -C (O) R4, -C (O) -arilo C6-C10, -C (O) -heterociclilo C4-C6, o -C (O) -heteroarilo C5-C6, en la que

arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo; y con la condiciïn de que cuando R3 es -C (O) -heterociclilo C4-C6, el heterociclilo no tenga un punto de uniïn de N a -C (O) ;

R4 es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C7, - (CH2) p-CN, - (CH2) p-OR6, - (CH2) p-NR6 (R7) , - (CH2) p-SO2-alquilo C1-C6, (CH2) p-arilo C6-C10, - (CH2) p-heteroarilo C5-C6, o - (CH2) p-heterociclilo C4-C6, en la que cada alquilo o alquileno estï opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; y arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo;

cada R6 y R7 es individual e independientemente H, alquilo C1-C6, o alquilo C3-C8 ramificado; cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo estï independientemente sustituido con -- (R25) m; cada R25 es individual e independientemente alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, halïgeno, - (CH2) m-CN, - (CH2) m-OR6, - (CH2) m-NR6 (R7) , - (CH2) m-SO2-alquilo C1-C6, - (CH2) m-C (O) NR6 (R7) , - (CH2) m-C (O-heterociclilo C4- C6, o - (CH2) m-heterociclilo C4-C6, en el que cada alquilo o alquileno estï opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; cada m es individual e independientemente 0, 1, 2 o 3; y p es 1, 2 o 3.

2. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es un compuesto de Fïrmula Ic,

o una sal, enantiïmero, estereoisïmero, o tautïmero farmacïuticamente aceptable del mismo, y en la que n es 0, 1 o 2 y R3 es -C (O) R4.

3. El compuesto de la reivindicaciïn 2, en el que R4 es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C7, - (CH2) p-CN, - (CH2) p-OR6, (CH2) p-NR6 (R7) , - (CH2) p-SO2-alquilo C1-C6, o - (CH2) p-heterociclilo C4-C6, y en el que cada alquilo o alquileno estï opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6.

4. El compuesto de la reivindicaciïn 3, en el que R4 es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C7 o y en el que cada alquilo o alquileno estï opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6.

5. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en N- (4- (2acetamidopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (4- (2-acetamidopiridin4-iloxi) -5-cloro-2-fluorofenil) -N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (4- (2-acetamidopiridin-4-iloxi) -2, 5difluorofenil) -N’-fenilciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (4- (2- (2- (dimetilamino) acetamido) pirid-in-4-iloxi) -2, 5difluorofenil) -N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (4- (2- (ciclopropanocarboxamido) piridin-4-iloxi) -2, 5difluorofenil) -N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (2, 5-difluoro-4- (2-propionamidopiridin-4-iloxi) fenil) N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (2, 5-difluoro-4- ( (2- (2-metoxiacetamido) piridin-4-il) oxi) fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (2, 5-difluoro-4- (2-isobutiramidopiridin-4-iloxi) fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (4- (2- (2-cianoacetamido) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (4- (2- (azetidina-3-carboxamido) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-di-carboxamida, N- (4- (2- (ciclobutanocarboxamido) piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (R) -N- (2, 5-difluoro-4- ( (2- (2-metoxipropanamido) piridin-4-il) oxi) fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (R) -N- (2, 5-difluoro-4- ( (2- (2-hidroxipropanamido) piridin-4-il) oxi) fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (2, 5-difluoro-4- ( (2-pivalamidopiridin-4-il) oxi) fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (S) -N- (2, 5-difluoro-4- ( (2- (2-metoxipropanamido) pirid-in-4-il) oxi) fenil) -N’ (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, acetato de (S) -1- ( (4- (2, 5-difluoro-4- (1- ( (4fluorofenil) carbamoil) ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piridin-2-il) amino) -1-oxopropan-2-ilo, N- (2, 5-difluoro-4- ( (2- (2fluoro-2-metilpropanamido) piridin-4-il) oxi) fenil) -N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida y sales farmacïuticamente aceptables y tautïmeros del mismo.

6. Una composiciïn farmacïutica, que comprende un compuesto de la reivindicaciïn 1 y un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

7. La composiciïn de la reivindicaciïn 6, que comprende adicionalmente un aditivo seleccionado entre adyuvantes, excipientes, diluyentes, o estabilizantes.

8. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es N- (4- (2- (ciclopropanocarboxamido) piridin-4-iloxi) 2, 5-difluorofenil) -N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (2, 5-difluoro-4- (2-propionamidopiridin-4-iloxi) fenil) -N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, N- (4- (2-acetamidopiridin-4-iloxi) -2, 5-difluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

9. Una composiciïn farmacïutica, que comprende el compuesto de la reivindicaciïn 8 y un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

10. La composiciïn de la reivindicaciïn 9, que comprende adicionalmente un aditivo seleccionado entre adyuvantes, excipientes, diluyentes, o estabilizantes.

11. El compuesto de la reivindicaciïn 1 para su uso en el tratamiento del cïncer.

12. El compuesto para el uso de la reivindicaciïn 11, en el que el cïncer es de tumores sïlidos, de tumores gïstricos, cïncer de esïfago, melanomas, glioblastomas, cïncer de cabeza y cuello, cïncer de ovarios, cïncer de pïncreas, cïncer de prïstata, cïnceres de pulmïn, cïncer de mama, cïnceres de riïïn, cïnceres de hïgado, carcinomas de cuello del ïtero, metïstasis de sitios tumorales primarios, carcinoma de tiroides, cïncer de pulmïn de cïlulas no pequeïas, mesotelioma, o cïnceres de colon.