Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo (C1-C4),

cicloalquilo (C3-C6), tetrahidrofuranilo, bencilo, piridilo, o fenilo opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano y metoxi;

R2 es hidrógeno, metilo o etilo;

R3 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula**

en las que X es O, S, o N-R3c;

Y es CH2 u O;

R3a es hidrógeno o metilo;

R3b es hidrógeno, metilo, etilo, halo, metoxi, o etoxi;

R3c es hidrógeno, metilo, etilo, o cicloalquilo de 3 a 6 miembros;

R3d es hidrógeno, metilo, o hidroxilo;

R3θ es hidrógeno, metilo, etilo, halo, o amino;

R3f es hidrógeno, metilo, o metoxi;~

R3g es hidrógeno, o metoxi;

R3h es hidrógeno, metilo, metoxi, o halo;

R3i es hidrógeno, metilo, o metoxi; o

R3j es hidrógeno, o metoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de pirazoloespirocetona sustituido que actúa como un inhibidor de acetil-CoA carboxilasas y a su uso en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos modulados por la inhibición de (de los) enzima (s) acetil-CoA carboxilasa.

Antecedentes de la invención Las acetil-CoA carboxilasas (ACC) son una familia de enzimas que se encuentran en la mayoría de las especies y están asociadas con la síntesis y el metabolismo de los ácidos grasos catalizando la producción de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. En mamíferos se han identificado dos isoformas de la enzima ACC. La ACC1, que se expresa a niveles elevados en tejidos lipogénicos, tales como la grasa y el hígado, controla la primera etapa comprometida en la biosíntesis de los ácidos grasos de cadena larga. Si la acetil-CoA no se carboxila para formar malonil-CoA, se metaboliza a través del ciclo de Krebs. La ACC2, un componente minoritario de la ACC hepática pero la isoforma predominante en el corazón y el músculo esquelético, cataliza la producción de malonil-CoA en la superficie citosólica de la mitocondria y regula cuándo ácido graso se usa en la β-oxidación inhibiendo la carnitina palmitoil transferasa. Por tanto, aumentando el uso de ácidos grasos y previniendo los incrementos en la síntesis de ácidos grasos de novo, la administración crónica de un inhibidor de la ACC también puede eliminar los almacenes de TG de los tejidos adiposo y hepático en sujetos obesos que consumen una dieta rica o pobre en grasas, lo que conduce a una pérdida selectiva de grasa corporal.

Los estudios realizados por Abu-Etheiga, y col., sugieren que la ACC2 desempeña un papel esencial en el control de la oxidación de los ácidos grasos y, por tanto la inhibición de ACC2, proporcionaría una diana en el tratamiento contra la obesidad y contra enfermedades relacionadas con la obesidad, como la diabetes de tipo 2. Véase, Abu-Etheiga, L., y col., "Acetil-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/highcarbohydrate diets" PNAS, 100 (18) 10207-10212 (2003) . Véase también, Choi, C.S., y col., "Continuous fat oxidation in acetil-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and improves insulin sensitivity" PNAS, 104 (42) 16480-16485 (2007) . Cada vez está siendo más claro que la acumulación de lípido en el hígado produce resistencia hepática a la insulina y contribuye a la patogenia de la diabetes de tipo 2. Salvage, y col., demostraron que la ACC 1 y la ACC2 están ambas implicadas en la regulación de la oxidación de las grasas en hepatocitos, mientras que la ACC1, la isoforma dominante en el hígado de rata, es el único regulador de la síntesis de ácidos grasos. Además, en su modelo, la reducción combinada de ambas isoformas es necesaria para disminuir significativamente los niveles hepáticos de malonil-CoA, aumentar la oxidación de las grasas en estado alimentado, reducir la acumulación de lípidos y mejorar la acción de la insulina in vivo. Por tanto, mostrar que los inhibidores de la ACC1 y la ACC2 hepáticas pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y la resistencia a la insulina. Véase Savage, D.B., y col., "Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetil-CoA carboxylases 1 and 2" J Clin Invest doi: 1 0, 1172/JCI27300. Véase también, Oh, W., y col., "Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetil-CoA carboxylase 2 knockout mice" PNAS, 102 (5) 1384-1389 (2005) .

En consecuencia, existe la necesidad de medicamentos que contengan inhibidores de la ACC1 y la ACC2 para 40 tratar la obesidad y las enfermedades relacionadas con la obesidad (tales como la EGHNA y la diabetes de tipo 2) inhibiendo la síntesis de ácidos grasos y aumentando la oxidación de los ácidos grasos.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos que presentan la estructura de fórmula (1)

en la que R1 es alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , tetrahidrofuranilo, bencilo, piridilo, o fenilo opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano y metoxi (preferiblemente R1es alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o tetrahidrofuranilo, más preferiblemente, etilo, isopropilo o t-butilo, lo más preferiblemente t-butilo) ;

R2 es hidrógeno, metilo o etilo (preferiblemente R2 es hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno) ;

R3 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en

(preferiblemente, R3 es un resto químico de fórmula (1a) , (1c) , (1d) , (1f) , (1 i) , (1j) , (1 k) , (11) , (1 m) , (1n) , (1º) , (1 p) ó (1q) , más preferiblemente, fórmula (1a) , (1c) , (1d) , (1f) , (1j) o (1k) ; en las que X es O, S, o N-R3c; (preferiblemente X es O o N-R3c, más preferiblemente, N-R3c) ; 5 Y es CH2 u O (preferiblemente Y es CH2) ;

R3a es hidrógeno o metilo (R3a es preferiblemente hidrógeno) ; R3b es hidrógeno, metilo, etilo, halo, metoxi, o etoxi; (R3b es preferiblemente hidrógeno, metilo, metoxi, cloro o fluoro, más preferiblemente cuando R3 es un resto químico de fórmula (1a) , (1c) , (1d) , o (1f) , entonces R3b es hidrógeno, metilo o cloro, y cuando R3 es un resto químico de fórmula (1b) , (1e) , (1g) , (1h) , (1 i) , (1j) , (1k) , (1m) , (1n) , o (1º) ,

entonces R3b es hidrógeno) ; R3c es hidrógeno, metilo, etilo, o cicloalquilo de 3 a 6 miembros (preferiblemente, R3c es hidrógeno o metilo) ; R3d es hidrógeno, metilo, o hidroxilo (preferiblemente, R3d es hidrógeno) ;

R3e es hidrógeno, metilo, etilo, halo, o amino (preferiblemente, R3e es hidrógeno o metilo, más preferiblemente, hidrógeno) ; 15 R3f es hidrógeno, metilo, o metoxi (preferiblemente, R3f es hidrógeno) ; R3g es hidrógeno, o metoxi (preferiblemente, R3g es hidrógeno) ; R3h es hidrógeno, metilo, metoxi, o halo (preferiblemente, R3h es hidrógeno) ;

R3i es hidrógeno, metilo, o metoxi (preferiblemente, R3i es hidrógeno) ; o R3j es hidrógeno, o metoxi (preferiblemente, R3i es hidrógeno) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la presente invención, y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición puede también contener al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en esta invención) . Agentes preferidos incluyen agentes antiobesidad y/o agentes antidiabéticos (descritos más adelante en el presente documento) .

En otro aspecto más de la presente descripción s un procedimiento de tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno mediado por la inhibición de la o las enzimas acetil-CoA carboxilasas en un mamífero que incluye la etapa de administrar a un mamífero, preferiblemente un humano, en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica del mismo.

Enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por inhibidores de las acetil-CoA carboxilasas incluyen diabetes de tipo II y las enfermedades relacionadas con la diabetes, tal como la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) , resistencia a la insulina hepática, hiperglucemia, síndrome metabólico, alteración de la tolerancia a la glucosa, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a la insulina. Enfermedades, trastornos o afecciones preferidos incluyen diabetes de tipo II, enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) , resistencia a la insulina hepática, hiperglucemia, alteración de la tolerancia a la glucosa, obesidad y síndrome de resistencia a la insulina. Más preferidos son diabetes de tipo II, enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) , resistencia a la insulina hepática, hiperglucemia y obesidad. La más preferida es la diabetes de tipo II.

Un aspecto preferido es un procedimiento para el tratamiento o retardo del progreso o comienzo de la diabetes de tipo 2 y trastornos relacionados con diabetes en animales que comprende las etapas de administración a un animal en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición del mismo.

Otro aspecto preferido es un procedimiento para el tratamiento de la obesidad y trastornos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 es alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , tetrahidrofuranilo, bencilo, piridilo, o fenilo opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano y metoxi; R2 es hidrógeno, metilo o etilo; R3 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en

en las que X es O, S, o N-R3c; Y es CH2 uO; R3a es hidrógeno o metilo;

R3b es hidrógeno, metilo, etilo, halo, metoxi, o etoxi; R3c es hidrógeno, metilo, etilo, o cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R3d es hidrógeno, metilo, o hidroxilo; R3θ es hidrógeno, metilo, etilo, halo, o amino; R3f es hidrógeno, metilo, o metoxi;

R3g es hidrógeno, o metoxi; R3h es hidrógeno, metilo, metoxi, o halo; R3i es hidrógeno, metilo, o metoxi; o R3j es hidrógeno, o metoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , tetrahidrofuranilo; y R2 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R1 es etilo, isopropilo o t-butilo; y R3 es un resto químico de fórmula (1a) , (1c) , (1d) , (1f) , (1i) , (1j) , (1k) , (1l) , (1m) , (1n) , (1º) , (1p) , o (1q) , en el que X es O o N-R3c; Y es CH2; R3a, es hidrógeno; R3b es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro o fluoro; R3c y R3e son cada uno independientemente hidrógeno

o metilo; y R3f, R3g, R3h, R3i y R3j son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R1 es t-butilo; R2 es hidrógeno; y R3 es un resto químico de fórmula (1a) , (1c) , (1d) , (1f) , (1j) , o (1k) , en el que X es N-R3c; y R3d es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes; y (ii) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición de la reivindicación 5 en la que dicho compuesto está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

7. La composición de la reivindicación 6 que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente anti-obesidad y un agente anti-diabético.

8. La composición de la reivindicación 7 en la que dicho agente anti-obesidad es seleccionado del grupo que consiste en dirlotapida, mitratapida, implitapida, R56918 (Nº CAS 403987) , Nº CAS 913541-47-6) , lorcaserina, cetilistato, PYY3-36, naltrexona) , oleoil-estrona, obinepitida, pramlintida, tesofensina, leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistato, exenatida, AOD-9604 (Nº CAS 221231-10-3) y sibutramina.

9. La composición de la reivindicación 7, en la que dicho agente antidiabético es seleccionado del grupo que consiste en metformina, acetohexamida, clorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, tolbutamida, tendamistat, trestatin, acarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicin-Q, salbostatina, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, exendina-3, exendina-4, trodusquemina, reservatrol, extracto de hirtiosal, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina.

10. Un compuesto de una cualqueira de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición de una cualqueira de las reividnicaciones 6 a 9 para su uso como un medicamento.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso como un medicamento para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad en animales.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso como un medicamento para el tratamiento o retardo de la progresión o aparición de la diabetes de tipo 2 y trastornos relacionados con diabetes en animales.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedad de higado graso no alcohólico (EHGNA) y la resistencia a la insulina hepática en animales.

14. Dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden

(i) una primera composición que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional selecccionado del grupo que consiste en un agente anti-obesidad y un agente anti-diabético, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

para su uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno modulado por la inhibición de enzima (s) de acetil-CoA carboxilasa en animales, en la que dicha enfermedad, afección o trastorno modulado por la inhbición de enzima (s) de acetil-CoA carboxilasa es seleccionada del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, diabetes tipo 2, trastornos relacionados con diabetes, enfermedad de higado graso no alcohólico (EHGNA) y la resistencia a la insulina hepática.

15. Dos composiciones farmacéuticas separadas como se reivindica en la reivindicación 14, en la que dicho agente anti-obesidad es seleccionado del grupo que consiste en dirlotapida, mitratapida, implitapida, R56918 (nº CAS 5 403987) , nº CAS 913541-47-6, lorcaserin, cetilistat, PYY3-36, naltrexone, oleoil-estrona, obinepitida, pramlintida, tesofensina, leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistato, exenatida, AOD-9604 (nº CAS 221231-10-3) y sibutramina; y dicho agente anti-diabético es seleccionado del grupo que consiste en metformina, acetohexamida, cloropropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, tolbutamida, tendamistat, trestatina, acarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q,

salboestatina, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, exendina-3, exendina-4, trodusquemina, reservatrol, extracto de hirtiosal, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina.

16. Dos composiciones farmacéuticas separadas como se reivindica en la reivindicación 14 o reivindicación 15, en la que dicha primera composición y dicha segunda composición son administradas de forma simultánea.

17. Dos composiciones farmacéuticas separadas como se reivindica en la reivindicación 14 o reivindicación 15, en la que dicha primera composición y dicha segunda composición son administradas secuencialmente y en cualquier orden.