Inhibidores de PI3K para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmuno-inflamatorias.

Un compuesto de fórmula I o II**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1 es**Fórmula**

R2 es (LQ)mY

cada L es independientemente un enlace directo, alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, alquinileno C2-C10, arileno o cicloalquileno C3-C10;

cada Q es independientemente un enlace directo, heteroarileno, -O-, -NR6-, -C(O)-, -C(O)NR6-, -SO2-, - SO2-NR6-, -NC(O)-NR6-, -N-SO2-NR6, -C(halógeno)a(R6

(2-a))-, -NR4R5-, -C(O)NR4R5, donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un enlazador heterocíclico de 5 a 7 miembros;

m es de 0 a 5;

Y es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo, -OR6, -N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2-R6, -SO2-N(R6)2, -NC(O)-N(R6)2, -N-SO2- N(R6)2, halógeno, -C(halógeno)bR6

(3-b), -NR4R5-C(O)NR4R5, donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;

b es de 1 a 3;

a es 1 o 2;

R3 es un arilo sustituido con al menos un hidroxialquilo C1-C3, un arilo sustituido con al menos un grupo (NR6)2, (alquileno C1-C10)-NR6-arilo o un heteroarilo bicíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y

cada R6 es independientemente H, alquilo, arilo o heteroarilo C1-C10.

Inhibidores de PI3K para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmuno-inflamatorias Campo de la invención

La presente invención se refiere a 1,6-naftiridinas que actúan como inhibidores de PI3K, para el tratamiento del 5 cáncer y enfermedades inmuno-inflamatorias.

Antecedentes de la invención

Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) constituyen una familia de cinasas lipídicas implicadas en la regulación de una red de vías de transducdón de señales que controlan una variedad de prooesos celulares. Las PI3Kse dasifican en tres subfamilias distintas, denominadas clase I, II y III, basado en sus especifiddades como sustrato. Las PI3Kde la 1 clase la poseen una subunldad catalítica p11a, p11p o p118 complejada con una de tres subunidades reguladoras, p85a, p85p o p558. Las PI3Kde la clase lason activadas por receptores tirosina cinasas, receptores de antígenos, receptores acoplados a la proteína G (GPCR), y receptores para atocinas. Las PI3Kde clase la generan principalmente fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P3), un segundo mensajero que activa la AKT diana aguas abajo. Las consecuencias de la activación biológica de AKT incluyen la progresión, la proliferación, la supervivencia 15 y el crecimiento de las células del tumor, y no hay evidencia significativa que sugiera que la vía PI3K/AKT está mal regulada en muchos cánceres humanos. Además, la actividad de las PI3Kse ha implicado en la endocrinología, en la enfermedad cardiovascular, en los trastornos del sistema inmune yen la inflamación.

El documento WO 28/15827se refiere a derivados de naftiridina para la inhibición de PI3K.

El documento WO 21/37765 se refiere a compuestos 4-morfolino-pirido[3,2,D]pirimidina, que pueden ser usados 2 como inhibidores de las PI3K para tratar enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios y esclerosis múltiple.

Los compuestos que son capaces de modular la actividad de las PI3K tienen un importante potencial terapéutico en el cáncer y en los trastornos Inmunes e Inflamatorios, principalmente en el trasplante de órganos.

Compendio de la invención

La presente invención es un compuesto de fórmula I o II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es

WV\A

R2 es (LQ)mY;

cada L es Independientemente un enlace directo, alqulleno C1-C1, alquenileno C2-C1, alquinileno C2-C1,

arileno o clcloalqulleno C3-C1;

cada Q es Independientemente un enlace directo, heteroarileno, -O-, -NR6-, -C(O)-, -C()NR6-, -SO2-, S2-NR6-, -NC()-NR6-, -N-SO2-NR6, -C(halógeno)a(R6(2-a))-, -NR4R5-, -C()NR4R5, donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un enlazador heterocícllco de 5 a 7 miembros;

m es de a 5;

Y es H, alquilo C1-C1, alquenilo C2-C1, alquenllo C2-C1, alqulnllo C2-C1, arilo, clcloalqullo C3-C1, heteroarilo, -OR6, -N(R6)2, -C()R6, -C()R6, -C()N(R6)2, -N(R6)2, -SO^R6, -SO^N(R6)2, -NC()-N(R6)2, -N-SO^ N(R6)2, halógeno, -C(halógeno)bR6(3-b), -NR4R5-C()NR4R , donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heteroclclo de 5 a 7 miembros;

b es de 1 a 3;

a es 1 o 2;

R3 es un arito sustituido con al menos un hidroxialquilo C1-C3, un arito sustituido con al menos un grnpo (NR6)2, (alquileno Ci-Cio)-NRe-arilo o un heteroarilo bicíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y

cada R6es independientemente H, alquilo, arito o heteroarilo C1-C1.

Descripción de las realizaciones preferidas

Como se usa en el presente documento, alquilo significa un grupo alquilo C1-C1, que puede ser lineal o ramificado. Preferiblemente, es un resto alquilo C1-C6. Más preferiblemente, es un resto alquilo C1-C4. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo yt-butilo. Puede serdivalente, por ejemplo, propileno.

Como se usa en el presente documento, el cicloalquilo contiene de 3 a 1 átomos de carbono. Puede ser monovalente o divalente. El cicloalquilo puede estar mono- o di-saturado. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxi(alquilo C1-C3), alcoxi C1-C3, halo(alcoxi C1-C3), amino, monojalquil Ci-C3)amino, bisjalquil Ci-C3)amino, (acil Ci-C3)amino, aminojalquilo C1-C3), monojalquil Ci-C3)amino-(alquilo C1-C3), bisjalquil Ci-C3)amino(alquilo C1-C3), (acil C1-C3)- amino, (alquil Ci-C3)sulfon¡lamino, hato, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, (alcoxi Ci-C3)carbonilo, aminocarbonilo, mono(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, bis(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, -SO3H, (alquil Ci-C3)sulfonilo, aminosulfonilo, mono(alquil Ci-C3)aminosulfonilo y bis(alquil Ci-C3)aminosulfonilo. El cicloalquilo puede contener hasta 3 dobles enlaces.

Como se usa en el presente documento, alquenilo significa un grupo alquenilo C2-C1. Preferiblemente, es un grupo alquenilo C2-C6. Más preferiblemente, es un grupo alquenilo C2-C4. Los radicales alquenilo pueden estar mono-o disaturados, más preferiblemente monos aturad os. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo y 1- butenilo. Puede serdivalente, por ejemplo, propenileno

Como se usa en el presente documento, alquinilo es un grupo alquinilo C^C-io que puede ser lineal o ramificado. Preferiblemente, es un grupo o resto alquinilo C2-C4. Puede serdivalente.

Cada uno de los grupos alquilo C1-C1, cicloalquilo C^C-io-alquenilo y alquinilo C^C-io pueden estar opcionalmente sustituidos con unos y otros, es decir, alquilo C1-C1 opcionalmente sustituido con alquenilo C^C-io. También pueden estar opcionalmente sustituidos con arilo, cicloalquilo (preferiblemente C3-C1), arilo o heteroarilo.

Como se usa en el presente documento, arito significa un radical aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente o divalente, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes preferiblemente seleccionados del grupo de alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxi(alquilo C1-C3), alcoxi C1-C3, halo(alcox¡ C1-C3), amino, mono(alquil Ci-C3)amino, bis(alquil Ci-C3)amino, (adl Ci-C3)amino, amino(alquilo Ci-C3), mono(alquil Ci-C3)am¡no(alquilo Ci-C3), bis(alquil Ci-C3)amino(alquilo C1-C3), (adl Ci-C3)- amino, (alquil Ci-C3)sulfonilam¡no, hato, nitro, ciano, trifluorometilo, caiboxi, (alcoxi Ci-C3)carbonilo, aminocarbonilo, mono(alquil Ci-C3)am¡nocarbonilo, bis (alquil Ci-C3)aminocarbonilo, -SC^H, (alquil Ci-C3)sulfon¡lo, aminosulfonilo, mono(alquil Ci-C3)aminosulfonilo y bis(alquil Ci-C3)aminosulfonilo.

Como se usa en el presente documento, heteroarilo significa un radical aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, que contiene hasta cuatro heteroátomos selecaonados de oxígeno, nitrógeno y azufre, tales como tiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, estando dicho radical opaonalmente sustituido con hasta tres sustituyentes preferiblemente seleccionados del grupo de alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxi(alquilo Ci-C3), alcoxi Ci-C3, halo(aloox¡ C1-C3), amino, mono(alquil Ci-C3)amino, bis (a Iq u il Ci-C3)amino, (adl Ci-C3)amino, (alquil Ci-C3)am¡no, mono(alquil C1-C3)- amino(alquilo Ci-C3), bis(alquil Ci-C3)amino(alquilo Ci-C3), (acil Ci-C3)amino, (alquil Ci-C3)sulfonilamino, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, (alcoxi Ci-C3)carbonilo, aminocarbonilo, mono(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, bis(alquil Ci-C3)-aminocarbonilo, -SCfeH, (alquil Ci-C3)sulfonilo, aminosulfonilo, mono(alquil Ci-C3)aminosulfonilo y bis(alquil Ci-C3)-aminosulfonilo.

Como se usa en el presente documento, heterocido es un radical carbocíclico mono- o di-valente que contiene hasta 4 heteroátomos selecaonados de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo heterocíclico puede estar mono- o disaturado. El radical puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxi(alquilo Ci-C3), alcoxi C1-C3, halo(alcoxi C1-C3), amino, mono(alquil Ci-C3)amino, bis(alquil Ci-C3)am¡no, (acil Ci-C3)amino, aminoalquilo, mono(alquil Ci-C3)amino (alquilo Ci-C3), bis-(alquil Ci-C3)amino(alquilo C1-C3), (acil Ci-C3)amino, (alquil Ci-C3)sulfoniÍamino, halo, nitro, ciano,

trifluorometilo, carboxi, (alcoxi Ci-C3)carbonilo, aminocarbonilo, mono(alquil Ci-C3)am¡nocarbonilo, bis(alqu¡l C1-C3)- aminocarbonilo, -SO3H, (alquil Ci-C3)sulfonilo, aminosulfonilo, mono(alquil Ci-C3)amlnosulfonllo y bis(alquil C1-C3)- aminosulfonilo.

Como se usa en el presente documento, los grupos anteriores pueden ser seguidos por el sufijo -eno. Esto significa 5 que el grupo es divalente, es decir, un grupo enlazador.

Preferiblemente, R2es H

Preferiblemente, m es , 1 o 2.

1. Un compuesto de fórmula I o II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri es

N

I

>AAAA |

R2 es (LQ)mY

cada L es independientemente un enlaoe directo, alquileno C1-C1, alquenileno C2-C1, alquinileno C2-C1, arileno o cicloalquileno C3-C1;

cada Q es independientemente un enlaoe directo, heteroarileno, -O-, -NR6-, -C(O)-, -C()NR6-, -SO2-, S2-NR6-, -NC()-NR6-, -N-SO2-NR6, -C(halógeno)a(R6(2-a))-, -NR4R5-, -C()NR4R5, donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos fomnan un enlazador heterocíclico de 5 a 7 miembros;

m es de a 5;

Y es H, alquilo C1-C1, alquenilo C2-C1, alquenilo C2-C1, alquinilo C2-C1, arilo, cicloalquilo C3-C1, heteroarilo, -OR6, -N(R6)2, -C()R6, -CÍOjOR6, -C()N(R6)2, -N(R6)2, -S2-R6, -SO^NfR6)* -NC()-N(R6)2, -N-SO2- N(R6)2, halógeno, -C(halógeno)bR <3-b), -NR4R5-C()NR4R , donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;

b es de 1 a 3;

a es 1 o 2;

R3 es un arilo sustituido oon al menos un hldroxlalquilo C1-C3, un arilo sustituido oon al menos un grupo (NR6)2, (alquileno Ci-Cio)-NR6-arilo o un heteroarilo blcíclloo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y

cada R6 es independientemente H, alquilo, arilo o heteroarilo C1-C1.

2. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación preoedente, en el que R2 es H.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindlcadón 1 o 2, en el que R3 es indolilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es de cualquiera de las estructuras siguientes:

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para uso en terapia.

7. Un compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la terapia es de cáncer, trastorno inmunitario o un trastorno inflamatorio.

8. Un compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es una leucemia o un tumor sólido negativo en PTEN.

9. Un com puesto o com posición de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en terapia anti-rechazo después de un

trasplante de órgano.