Compuestos tricíclicos heterocíclicos como inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

W es O, N-H, N-(alquilo C1-C10) o S;

cada X es independientemente CH o N;

R1 es un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N u O;

R2 es (LQ)mY;

cada L es independientemente un enlace directo, alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, alquinileno C2-C10, arileno o cicloalquileno C3-C10;

cada Q es independientemente un enlace directo, heteroarileno, un enlazador heterociclo, -O-, -NR3-, -C(O)-, - C(O)NR3-, -SO2-, -SO2-NR3-, -N-C(O)-NR3-, -N-SO2-NR3, halógeno, -C(halógeno)a(R3 (2-a))-, -NR4R5-, -C(O)NR4R5, en

donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un enlazador heterociclo de 5 a 7 miembros; m es de 0 a 5;

Y es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, cicloalquilo C3-C10, heterociclo, heteroarilo, -OR3, -N(R3)2, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2, -N(R3)2, -SO2-R3, -SO2-N(R3)2, -N-C(O)-N(R3)2, -N-SO2- N(R3)2, halógeno, -C(halógeno)bR3 (3-b), -CN, -NR4R5-, -C(O)NR4R5, en donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros;

b es de 1 a 3;

a es 1 o 2; y

cada R3 es independientemente H, alquilo C1-C10, arilo o heteroarilo,

con la condición de que el compuesto no sea

Compuestos tricíclicos heterocíclicos como inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como inhibidores de la enzima fosfoinositida 3cinasa de clase IA, PI3K-p110δ, para el tratamiento del cáncer, enfermedades inmunes e inflamatorias.

Antecedentes de la invención Las fosfoinositidas 3-cinasas (PI3Ks) constituyen una familia de cinasas de lípido implicadas en la regulación de una red de rutas de transducción de señales que controlan una gama de procesos celulares. Las PI3Ks se clasifican en tres subfamilias distintas, llamadas clase I, II y III basándose en sus especificidades de sustrato. Las PI3Ks de clase IA poseen una subunidad catalítica p110α, p110β o p110δ que forma un complejo con una de tres subunidades reguladoras, p85α, p85β o p55δ. Las PI3Ks de clase IA se activan por receptores con actividad tirosina cinasa, receptores de antígeno, receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y receptores de citocina. Las PI3Ks de clase IA generan principalmente fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PI (3, 4, 5) P3) , un segundo mensajero que activa la AKT diana aguas abajo. Las consecuencias de la activación biológica de AKT incluyen la progresión celular, la proliferación, la supervivencia y el crecimiento de tumores y existe una evidencia significativa que sugiere que la vía PI3K/AKT está alterada en muchos cánceres humanos. Además, la actividad PI3K se ha implicado en endocrinología, enfermedades cardiovasculares, trastornos del sistema inmune e inflamación. Se ha establecido que PI3K-p110δ tiene un papel decisivo en el reclutamiento y la activación de células inmunes e inflamatorias. PI3Kp110δ también está regulada positivamente en una variedad de tumores humanos y desempeña un papel clave en la proliferación de las células tumorales y la supervivencia.

Los compuestos que son capaces de modular la actividad de p110δ tienen un potencial terapéutico importante en el cáncer y los trastornos inmunes e inflamatorios.

El documento WO2006/046035 describe pirimidinas fusionadas, que tienen actividad como inhibidores de PI3K. Los compuestos descritos en ese documento muestran selectividad hacia la clase Ia de las PI3Ks, en particular p110δ.

Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters vol. 17, pág. 2438-42 (2007) y el documento US-A1-20002151544 describen pirido[3’, 2’, 4, 5]furano[3, 2-d]pirimidinas, sustituidas en la posición 4 con morfolina y en la posición 2 con fenilo.

El documento WO-A1-2007127183 describe inhibidores de PI3K que tienen sistemas de anillos 5, 6 sustituidos con un indolilo.

El documento WO2010/052569 describe inhibidores de PI3K con sustituyentes de morfolina e indolilo. Se publicó después de la segunda fecha de prioridad de esta solicitud.

Compendio de la invención La presente invención es un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: W es O, N-H, N- (alquilo C1-C10) o S; cada X es independientemente CH o N;

R1 es un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N u O; R2 es (LQ) mY; cada L es independientemente un enlace directo, alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, alquinileno C2-C10, arileno o

cicloalquileno C3-C10; cada Q es independientemente un enlace directo, heteroarileno, un enlazador heterociclo, -O-, -NR3-, -C (O) -, C (O) NR3-, -SO2-, -SO2-NR3-, -N-C (O) -NR3-, -N-SO2-NR3, halógeno, -C (halógeno) a (R3 (2-a) ) -, -NR4R5-, -C (O) NR4R5, en donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un enlazador heterociclo de 5 a 7 miembros;

m es de 0 a 5; 10 Y es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, cicloalquilo C3-C10, heterociclo, heteroarilo, -OR3, -N (R3) 2, -C (O) R3, -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -N (R3) 2, -SO2-R3, -SO2-N (R3) 2, -N-C (O) -N (R3) 2, -N-SO2

N (R3) 2, halógeno, -C (halógeno) bR3 (3-b) , -CN, -NR4R5-, -C (O) NR4R5, en donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros; b es de 1 a 3;

a es 1º 2; y cada R3 es independientemente H, alquilo C1-C10, arilo o heteroarilo, con la condición de que el compuesto no sea

Se ha encontrado, sorprendentemente, que estos compuestos son inhibidores de PI3K-p110δ. Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden inhibir adicionalmente PI3K-p110β.

Descripción de las realizaciones preferidas Tal como se usa en el presente documento, alquilo significa un grupo alquilo C1-C10 que puede ser lineal o

ramificado. Preferiblemente, es un resto alquilo C1-C6. Más preferiblemente, es un resto alquilo C1-C4. Ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo y t-butilo. Puede ser divalente, por ejemplo, propileno.

Tal y como se utiliza en esta memoria, el cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Puede ser monovalente o divalente.

Tal y como se utiliza en esta memoria, alquenilo significa un grupo alquenilo C2-C10. Preferiblemente, es un grupo alquenilo C2-C6. Más preferiblemente, es un grupo alquenilo C2-C4. Los radicales alquenilo pueden estar monosaturados o disaturados, más preferiblemente monosaturados. Ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo y 1-butenilo. Puede ser divalente, por ejemplo, propenileno.

Tal y como se utiliza en esta memoria, alquinilo es un grupo alquinilo C2-C10 que puede ser lineal o ramificado. Preferiblemente, es un grupo o un resto alquinilo C2-C4. Puede ser divalente.

Cada uno de los grupos alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10 pueden estar opcionalmente sustituidos entre ellos, es decir, el alquilo C1-C10 puede estar opcionalmente sustituido con alquenilo C2-C10. También pueden estar opcionalmente sustituidos con arilo, cicloalquilo (preferiblemente C3-C10) , arilo o heteroarilo.

Tal y como se utiliza en esta memoria, arilo significa un radical aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente o divalente, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionados preferiblemente a partir del grupo alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquilamino C1-C3, bis alquilamino C1-C3, acilamino C1-C3, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, bis (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, acilamino C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilamino, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, aminocarbonilo, mono alquil C1-C3 aminocarbonilo, bis alquil C1-C3 aminocarbonilo, -SO3H, alquil C1-C3 sulfonilo, aminosulfonilo, mono alquil C1-C3 aminosulfonilo y bis alquil C1-C3 aminosulfonilo Tal y como se utiliza en esta memoria, heteroarilo significa un radical aromático monovalente monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, tales como tiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, estando dicho radical opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionados preferiblemente a partir del grupo alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquil C1-C3 amino, bis alquil C1-C3 amino, acilamino C1-C3, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, bis (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, acilamino C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilamino, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxi C1-C3 carbonilo, aminocarbonilo, mono alquil C1-C3 aminocarbonilo, bis alquil C1-C3 aminocarbonilo, -SO3H, alquil C1-C3 sulfonilo, aminosulfonilo, mono alquil C1-C3 aminosulfonilo y bis alquil C1-C3 aminosulfonilo,

Tal y como se utiliza en esta memoria, heterociclo es un radical carbocíclico monovalente o divalente que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. La palabra 'enlazador' se ha utilizado en esta memoria con el significado de divalente. Si el heterociclo es un enlazador divalente, el heterociclo puede estar unido a los grupos vecinos a través de un átomo de carbono, o a través de los heteroátomos, por ejemplo, un N.

El anillo heterocíclico puede estar monosaturado o disaturado. El radical puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquil C1-C3 amino, bis alquil C1-C3 amino, acil C1-C3 amino, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

W es O, N-H, N- (alquilo C1-C10) o S; cada X es independientemente CH o N; R1 es un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene al menos 1

heteroátomo seleccionado entre N u O; R2 es (LQ) mY;

cada L es independientemente un enlace directo, alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, alquinileno C2-C10, arileno o cicloalquileno C3-C10; cada Q es independientemente un enlace directo, heteroarileno, un enlazador heterociclo, -O-, -NR3-, -C (O) -,

C (O) NR3-, -SO2-, -SO2-NR3-, -N-C (O) -NR3-, -N-SO2-NR3, halógeno, -C (halógeno) a (R3 (2-a) ) -, -NR4R5-, -C (O) NR4R5, en donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un enlazador heterociclo de 5 a 7 miembros;

m es de 0 a 5; Y es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, cicloalquilo C3-C10, heterociclo, heteroarilo, -OR3, -N (R3) 2, -C (O) R3, -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -N (R3) 2, -SO2-R3, -SO2-N (R3) 2, -N-C (O) -N (R3) 2, -N-SO2N (R3) 2, halógeno, -C (halógeno) bR3 (3-b) , -CN, -NR4R5-, -C (O) NR4R5, en donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros;

b es de 1 a 3; a es 1 o 2; y cada R3 es independientemente H, alquilo C1-C10, arilo o heteroarilo, con la condición de que el compuesto no sea

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 está en la posición 3, como se muestra en la Fórmula I, y en donde R2no es H.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 está representado por cualquiera de las siguientes estructuras:

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, con la estructura

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 no es H y en el que R2 está unido al átomo 3.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W es O o S.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que ambos grupos R3 que se unen al sistema de anillo 6, 5 en la fórmula I son H.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 comprende - (alquilen C1

C10) -NR4R5 o R2 comprende - (alquilen C1-C10) -NR3- (alquilen C1-C10) -cicloalquilo, en donde R2, R4 y R5 son como se 10 han definido en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que m es 0, 1 o 2.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene cualquiera de las estructuras que se muestran a continuación:

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto o una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en terapia.

13. Un compuesto o una composición según la reivindicación 12, en donde la terapia es contra el cáncer, un trastorno inmune o un trastorno inflamatorio, en donde el cáncer es preferentemente una leucemia o un tumor sólido negativo para PTEN.

14. Un compuesto según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que la terapia es contra la artritis reumatoide.

15. Un compuesto o una composición según la reivindicación 11, para uso en una terapia contra el rechazo después de un trasplante de órgano.