Depsipéptidos y su uso terapéutico.

Un compuesto de la estructura IX o X:**Fórmula**

Estructura IX Estructura X

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

X es -C(≥O)N(R10)- o -CH(OPr3)-;

R7, R9 y R10 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un resto de cadena lateral de aminoácido de unaminoácido natural o no natural;

Pr1 y Pr2 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un grupo protector de tiol;

Pr3 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol;

R1, R2, R5 y R6 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un resto de cadena lateral de aminoácido de unaminoácido natural o no natural, o R1 y R2 y/o R5 y R6, considerados junto con el átomo de carbono al que estánunidos, forman un resto espirocíclico;

cada resto de cadena lateral de aminoácido de un aminoácido no natural se selecciona independientemente de-(CR11R11)x-NR11C(O)NR11R11, -(CR11R11)x-NR11C(O)NR11R13, -(CR11R11)x-NR11C(O)OR14, -(CR11R11)x-NR11C(O)R14,-(CR11R11)x-NR11C(O)R13, -(CR11R11)x-NR11SO2NR11R11, -(CR11R11)x-NR11SO2NR11R13, -(CR11R11)x-NR11SO3R14,-(CR11R11)x-NR11SO2R14, -(CR11R11)x-NR11SO2R13, -(CR11R11)x-C(O)NR11R11, -(CR11R11)x-C(O)NR11R13, -(CR11R11)x-CO2R11, -(CR11R11)x-C(O)R13, -(CR11R11)x-SO2NR11R11, -(CR11R11)x-SO2NR11R13, -(CR11R11)x-SO2R13, -(CR11R11)x-Ar,-CH2-CH2OH (homoserina) o -(CH2)3NH2 (ornitina).

Depsipéptidos y su uso terapéutico Campo de la invención La presente invención se refiere a los depsipéptidos que actúan como inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) 5 y que, por lo tanto, tienen utilidad terapéutica.

Antecedentes de la invención Las HDACs son metaloenzimas de cinc que catalizan la hidrólisis de los residuos de lisina acetilada. En las histonas, esta devuelve las lisinas a su estado protonado y es un mecanismo global del control de transcripción eucariótica, dando como resultado un ADN firmemente empaquetado en el nucleosoma. Adicionalmente, la acetilación reversible de la lisina es un proceso importante de regulación para las proteínas no histonas. Por consiguiente, los compuestos capaces de modular la HDAC tienen un importante potencial terapéutico.

Los productos naturales FK228 (Estructura I) y Espiruchostatina A (Estructura II) son depsipéptidos de los que se ha informado que tienen potencial como inhibidores de HDAC. El término depsipéptido describe una clase de oligopéptidos o polipéptidos que poseen enlaces tanto éster como peptídicos la cadena.

FK228 es un depsipéptido cíclico que contiene 4 unidades monómeras junto con un puente de anillo cruzado. Este compuesto, bajo el nombre comercial Romidepsin®, se ha estudiado como elemento terapéutico en ensayos humanos y ha demostrado poseer valiosos efectos sobre una serie de enfermedades.

Espiruchostatina A es un depsipéptido cíclico relacionado estructuralmente con FK228: es un depsipéptido cíclico que contiene un tripéptido, una unidad de estatina y un puente de anillo cruzado.

Sin embargo, debido a que tanto FK228 como Espiruchostatina A son productos naturales, no son susceptibles de optimización para ser usados como agentes terapéuticos.

En el documento PCT/GB2007/050709 se describen análogos de Espiruchostatina A. Pueden exhibir propiedades inhibitorias de HDAC mejoradas con respecto a Espiruchostatina A o FK228, u otras propiedades de tipo 25 farmacológico que los hacen más útiles como medicamentos. Estos compuestos tienen las estructuras generales que se muestran en las Estructuras III y IV, en las que R1, R5, R7 y R9 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un resto de cadena lateral de aminoácido, en la que el aminoácido es natural o no natural, R2 y R6 son hidrógeno, cada R10 es igual o diferente y significa hidrógeno o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, Pr1 y Pr2 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un grupo protector de tiol, y Pr3 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol.

Estructura III Estructura IV

En el documento WO2006/129105 se describen análogos de FK228. Pueden exhibir propiedades inhibitorias de HDAC mejoradas con respecto a FK228, u otras propiedades de tipo farmacológico que los hacen más útiles como medicamentos. Estos compuestos tienen las estructuras generales que se muestran en las Estructuras V y VI, en las que R1, R5, R7 y R9 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un resto de cadena lateral de aminoácido, en la que el aminoácido es natural o no natural, R2 y R6 son hidrógeno, cada R10 es igual o diferente y significa hidrógeno o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, y Pr1 y Pr2 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un grupo protector de tiol.

Estructura V Estructura VI

En el documento WO2008/062201 se describen análogos de FK228 y Espiruchostatina A con modificaciones en el 10 puente que contiene disulfuro.

Sin estar limitados por la teoría, se cree que las Estructuras VII y VIII se forman en el interior de la célula a partir de las Estructuras I y II, respectivamente, por reducción del enlace disulfuro, y que el 4-tio-butil-1-eno formado de esta manera representa una parte crítica del mecanismo de acción del compuesto, formando un metalófilo capaz de fijar cinc en el sitio activo de HDAC.

Esta idea está avalada por la observación de que FR-901375, un depsipéptido cíclico inhibidor de HDAC con una estructura de anillo bastante diferente, posee el mismo puente que contiene disulfuro a través del anillo que el que se encuentra en FK228 y Espiruchostatina A.

Compendio de la Invención La presente invención ofrece las Estructuras III y IV en las que tanto R1 como R2 y/o tanto R5 como R6 no son hidrógeno. En estos compuestos, la posición 6 en el macrólido de depsipéptido (nomenclatura de IUPAC) y/o la posición 12 (nomenclatura de IUPAC) están bis-sustituidas y contienen dos restos de cadena lateral de aminoácido (ninguno de los cuales es hidrógeno) o un resto espirocíclico.

La presente invención ofrece también las Estructuras V y VI, en las que ni R1 ni R2 son hidrógeno y/o ni R5 ni R6 son hidrógeno. En estos compuestos, la posición 6 en el macrólido de depsipéptido (nomenclatura de IUPAC) y/o la posición 12 (nomenclatura de IUPAC) están bis-sustituidas y contienen dos restos de cadena lateral de aminoácido (ninguno de los cuales es hidrógeno) o un resto espirocíclico.

Estos compuestos, sorprendentemente, demuestran ser inhibidores efectivos de enzimas HDAC y poseen propiedades que indican que pueden tener mayor potencial como tratamientos de la enfermedad humana. En lo sucesivo, estos compuestos se designan como miembros de la clase de compuestos denominados Depsipéptidos Bis-Sustituidos (BSDs) .

Los compuestos de la invención se definen por las Estructuras IX y X:

Estructura IX Estructura X

o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en las que: X es -C (=O) N (R10) - o -CH (OPr3) -; R7, R9 y R10 son iguales o diferentes, y significan hidrógeno o un resto de cadena lateral de aminoácido de un

aminoácido natural o no natural; Pr1 y Pr2 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un grupo protector de tiol; Pr3 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; R1, R2, R5 y R6 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un resto de cadena lateral de aminoácido de un

aminoácido natural o no natural, o R1 y R2 y/o R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto espirocíclico; cada resto de cadena lateral de aminoácido de un aminoácido no natural se selecciona independientemente de - (CR11R11) x-NR11C (O) NR11R11, - (CR11R11) x-NR11C (O) NR11R13, - (CR11R11) x-NR11C (O) OR14, - (CR11R11) x-NR11C (O) R14, - (CR11R11) x-NR11C (O) R13, - (CR11R11) x-NR11SO2NR11R11, - (CR11R11) x-NR11SO2NR11R13, - (CR11R11) x-NR11SO3R14, - (CR11R11) x-NR11SO2R14, - (CR11R11) x-NR11SO2R13, - (CR11R11) x-C (O) NR11R11, - (CR11R11) x-C (O) NR11R13, - (CR11R11) x- CO2R11, - (CR11R11) x-C (O) R13, - (CR11R11) x-SO2NR11R11, - (CR11R11) x-SO2NR11R13, - (CR11R11) x-SO2R13, - (CR11R11) x-Ar, -CH2-CH2OH (homoserina) o - (CH2) 3NH2 (ornitina) ;

x es un número entero de 1 a 10; R11 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo;

R13 es NR11-C (O) R14, NR11-SO2R14;

R14 es alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroarilo; y Ar es un arilo o un anillo heteroarilo, en donde tanto R1 como R2 o tanto R5 como R6 no son hidrógeno. La presente invención propone, adicionalmente, el uso de los compuestos de las Estructuras IX y X, definidas anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para utilizar como inhibidor de HDAC.

Descripción de la invención La síntesis de compuestos de las Estructuras IX y X se lleva a cabo típicamente usando aminoácidos de los cuales (CO) -CR’R”-NH- forma parte del macrociclo y R’ y R” son restos de cadena lateral. De esta forma, se pueden introducir R1, R2, R5 y R6. R7 y R9 pueden ser un resto de cadena lateral de aminoácido, pero pueden no haber sido derivados directa o indirectamente de un aminoácido como tal.

La Estructura IX o X debe contener un carbono bis-sustituido en la posición 6 (nomenclatura de IUPAC) o en la posición 12 (nomenclatura de IUPAC) en el macrociclo del depsipéptido. En estos compuestos bis-sustituidos, tanto R1 como R2 y/o R5 y R6 no son hidrógeno, o tanto R5 como R6 no son hidrógeno. Preferiblemente, R1 y R2 y/o R5 y R6, considerados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman una molécula espirocíclica. Preferiblemente, la molécula espirocíclica tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. De manera alternativa, tanto R1 como R2 y/o R5 y R6 pueden ser alquilo C1-C6. Tal como se usa en este documento, la expresión “resto de cadena de aminoácido” hace referencia a cualquier cadena lateral que pueda estar presente en aminoácidos naturales y no naturales y, por lo tanto, no limita la naturaleza del grupo R. Ejemplos de restos de cadena lateral de aminoácido derivados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la estructura IX o X:

Estructura IX Estructura X

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es -C (=O) N (R10) - o -CH (OPr3) -; R7, R9 y R10 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un resto de cadena lateral de aminoácido de un

aminoácido natural o no natural; Pr1 y Pr2 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un grupo protector de tiol; Pr3 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; R1, R2, R5 y R6 son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un resto de cadena lateral de aminoácido de un

aminoácido natural o no natural, o R1 y R2 y/o R5 y R6, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto espirocíclico; cada resto de cadena lateral de aminoácido de un aminoácido no natural se selecciona independientemente de - (CR11R11) x-NR11C (O) NR11R11, - (CR11R11) x-NR11C (O) NR11R13, - (CR11R11) x-NR11C (O) OR14, - (CR11R11) x-NR11C (O) R14, - (CR11R11) x-NR11C (O) R13, - (CR11R11) x-NR11SO2NR11R11, - (CR11R11) x-NR11SO2NR11R13, - (CR11R11) x-NR11SO3R14, - (CR11R11) x-NR11SO2R14, - (CR11R11) x-NR11SO2R13, - (CR11R11) x-C (O) NR11R11, - (CR11R11) x-C (O) NR11R13, - (CR11R11) x- CO2R11, - (CR11R11) x-C (O) R13, - (CR11R11) x-SO2NR11R11, - (CR11R11) x-SO2NR11R13, - (CR11R11) x-SO2R13, - (CR11R11) x-Ar, -CH2-CH2OH (homoserina) o - (CH2) 3NH2 (ornitina) ;

x es un número entero de 1 a 10; R11 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo;

R13 es NR11-C (O) R14, NR11-SO2R14;

R14 es alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroarilo; y Ar es un arilo o un anillo heteroarilo, en donde tanto R1 como R2 o tanto R5 como R6 no son hidrógeno.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 y/o R5 y R6, considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono.

3. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que el resto de cadena lateral de aminoácido natural

o no natural es -CH3 (alanina) , -CH (CH3) 2 (valina) , -CH2CH (CH3) 2 (leucina) , -CH (CH3) CH2CH3 (isoleucina) , - (CH2) 4NH2 (lisina) , - (CH2) 3-NHC (=NH) NH2 (arginina) , -CH2- (5-1H-imidazolilo) (histidina) , -CH2CONH2 (asparagina) , -CH2CH2CONH2 (glutamina) , -CH2COOH (ácido aspártico) , -CH2CH2COOH (ácido glutámico) , -CH2-fenilo (fenilalanina) , -CH2- (4-OH-fenilo) (tirosina) , -CH2- (3-1H-indolilo) (triptófano) , -CH2SH (cisteína) , -CH2CH2SCH3 (metionina) , -CH2OH (serina) y -CH (OH) CH3 (treonina) , - (CH2) 2-C (O) -O-C (CH3) 3 (éster t-butílico de ácido glutámico) , - (CH2) 4-NH-C (O) -O-C (CH3) 3 (Nε- (terc-butoxicarbonil) -lisina) , - (CH2) 3-NH-C (O) NH2 (citrulina) , -CH2-CH2OH (homoserina) y - (CH2) 3NH2 (ornitina) , -H (glicina) .

4. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X es -CH (=O) N (R10) -

5. Un compuesto según la reivindicación 4, que tiene una de las Estructuras que se muestran a continuación:

Compuesto XIV

Compuesto XV

Compuesto XVI

Compuesto XVII

Compuesto XVIII

Compuesto XIX

Compuesto XX Compuesto XXI

Compuesto XXII

Compuesto XXIII

Compuesto XXIV Compuesto XXV

Compuesto XXVI

Compuesto XXVII

Compuesto XXIX Compuesto XXX

Compuesto XXXI

Compuesto XXXII

Compuesto XXXIII Compuesto XXXIV

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es -CH (OPr3) -.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, que tiene una de las Estructuras que se muestran a continuación:

Compuesto XI

Compuesto XII

Compuesto XIII

8. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior para usar en terapia.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que el trastorno es cáncer, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca crónica, un trastorno inflamatorio, una enfermedad cardiovascular, una hemoglobinopatía, una talasemia, una enfermedad de células falciformes, un trastorno del SNC, una enfermedad autoinmune, diabetes, osteoporosis, SMD, hiperplasia prostática benigna, endometriosis, leucoplaquia oral, un trastorno metabólico de origen genético,

una infección, Rubens-Taybi, síndrome del X frágil, déficit de antitripsina alfa-1, leucemia linfocítica crónica, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, mesotelioma, linfoma de células T, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca crónica o un trastorno inflamatorio de la piel, en particular psoriasis, acné o eccema.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en la aceleración de la cicatrización, la protección de los folículos pilosos, o como inmunosupresor.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición según la reivindicación 11, que se encuentra en una forma adecuada para la administración oral, rectal, parenteral, intranasal o transdérmica, o la administración por inhalación o por supositorio.

13. Una composición según la reivindicación 12, que se encuentra en forma de gránulos, un comprimido, cápsula, 15 trocisco, pastilla, suspensión acuosa u oleosa, o como polvo dispersable.

14. Un producto que contiene (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y (b) otro inhibidor de HDAC para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia, preferiblemente en la terapia de un trastorno enumerado en la reivindicación 9 o la reivindicación 10.

15. Un producto que contiene (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y (b) un agente

quimioterapéutico o antineoplásico para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia, preferiblemente en la terapia del cáncer.