Heterociclos condensados que contienen nitrógeno y composiciones de los mismos como inhibidores de quinasa.

Un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable,

un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**

en donde:

R1 es

en donde,

X1 y X2 son ambos N y X3 y X4 son ambos C

k es 1, 2, o 3;

cada R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

R2 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, en donde el arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CN, -C(O)N(R4)2, - N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9, -C(O)OR9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5,-Y1R6, -S(O)2R9, - S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, -OC(O)R9 , alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

cada R4 es independientemente seleccionado de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -L1R5, -L1R6, -L1R8, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, deuterio, -CD3, -S(O)2R9, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - OR9, -N(R9)2 y -(CH2)pOR9;

L1 es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono, -O(CH2)p-, -C(O)-, - N(R9)-, (CH2)pC(O)-, -C(O)(CH2)pO(CH2)p- o -C(O)O-;

Y1 es arileno de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarileno de 2 a 13 átomos de carbono, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquileno de 2 a 14 átomos de carbono o alcoxileno de 1 a 8 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CN, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)OR4, -N(R4)C(O)R4, -C(O)R9, -OR9 , - C(O)OR9, - N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, - NR4S(O)2R4, -OC(O)R9, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

R5 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -(CH2)pOR9 o -OR9. R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -OCH(R7)2, -C(O)R7, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN,-OR9, - (CH2)pOR9,-L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R8, OC(O)N(R4)2, -N(R9)2, -C(O)C(O)OR9, - (CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, N(R4)C(O)OR4, -(CH2)pS(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, - NR4S(O)2R4,-NR4S(O)2R9, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueno de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

o R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono o, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

o R6 es a heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ≥O, -CN,-OR9, -(CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -L1R8, -L1R5, -C(O)R9, - OC(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)R8, OC(O)N(R4)2, -N(R9)2,-C(O)C(O)OR9, -(CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, -(CH2)pS(O)2R9, -S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, -NR4S(O)2R4, NR4S(O)2R9, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueno de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

cada R7 es independientemente seleccionado de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -L1R8;

R8 es H, -N(R9)2, -N(R4)2, -SR9, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR9, - (CH2)pOR9, -L1C(O)R8, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -N(R9)2, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2,-N(R4)C(O)R4, -N(R4)C(O)OR4, - S(O)2R9, -S(O)2N(R4)2, y -NR4S(O)2;

cada R9 es independientemente seleccionado de H, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y

cada p es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/043073.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: ALBAUGH, PAMELA, A., RUCKER,Paul,Vincent , CHOI,Ha-soon, FAN,YI, WANG,ZHICHENG, CHOPIUK,GREGORY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4353 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/4985 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P37/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2548135_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Heterociclos condensados que contienen nitrógeno y composiciones de los mismos como inhibidores de quinasa Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad con la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 61/052,879, presentada el 13 de mayo de 2008 y la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 61/152,872, presentada el 16 de febrero de 2009.

Campo de la invención

La invención se refiere a inhibidores de proteína quinasa, y a métodos para utilizar estos compuestos.

Antecedentes de la invención

Las proteína quinasas (PK) son un gran conjunto de fosforil transferasas estructuralmente relacionadas que tienen estructuras y funciones catalíticas altamente conservadas. Las proteína quinasas son componentes enzimáticos de las rutas de transducción de señales que catalizan la transferencia del fosfato terminal desde el ATP hasta el grupo hidroxilo de los residuos de tirosina, serina y/o treonina de las proteínas, y, por consiguiente se categorizan en familias por los sustratos que fosforilan: proteína tirosina quinasas (PTK), y proteína serina/treonina quinasas.

Las proteína quinasas juegan un papel crítico en el control del crecimiento y diferenciación celular, y son responsables por el control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales celulares, en donde las proteína quinasas son mediadoras clave de las señales celulares que conducen a la producción de los factores de crecimiento y las citoquinas. La sobreexpresión o la expresión inapropiada de las proteína quinasas normales o mutantes juegan un papel significativo en el desarrollo de muchas enfermedades y trastornos, incluyendo los trastornos del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos inflamatorios, tales como artritis, enfermedades óseas tales como osteoporosis, trastornos metabólicos tales como diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos tales como angiogénesis, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, enfermedades oculares, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, cáncer, trombosis, soriasis, restenosis, esquizofrenia, sensación de dolor, rechazo de trasplantes, y enfermedades infecciosas, tales como infecciones virales y fúngicas.

Los ejemplos de proteína tirosina quinasas incluyen, pero no se limitan a, Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (quinasa homologa de Csk), CSK (Src quinasa del terminal C), ltk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr, y Frk), Tec, Txk/RIk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3, y ErbB-4), FAK, FGF1R (también FGFR1 o FGR-1), FGF2R (también FGR-2), MET (también Met-I o c-MET), PDGFR (a y (3), Tie-1, Tie-2 (también Tek-1 o Tek), VEGFR1 (también FLT-1), VEGFR2 (también KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, TRKB, TRKC, PYK2, ALK (quinasa de linfoma anaplásico), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Ros, Fes, Fer o EPHB4 (también EPHB4-1).

Los ejemplos de proteína serina/treonina quinasas incluyen, pero no se limitan a, Ark, ATM (1 -3), CamK (1-IV), CamKK, Chk1 y 2 (quinasas punto de control), OKI, CK2, Erk, IKK-I (también IKK-ALFA o CHUK), IKK-2 (también IKK-BETA), llk, Jnk (1-3), LimK (1 y 2), MLK3Raf (A, B, y C), CDK (1-10), PKC (incluyendo todos los subtipos de PKC), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (a y (3), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (incluyendo todos los subtipos de PKB) (también AKT-1, AKT-2, AKT-3, o AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1, o Tp1-2 (también COT).

Resumen de la invención

En la presente invención se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteína quinasas.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos), de los mismos:

**(Ver fórmula)**

Fórmula (I)

en donde: R1 es

en donde; 5 X1 y X2 k

10 R2

20 cada R4

L1

Y1

**(Ver fórmula)**

son ambos N y X3 y X4 son ambos C es 1, 2, o 3;

cada R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con

halógeno;

es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, en donde el arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R4)2, -N(R4)C(0)0R4, -N(R4)C(0)R4, - C(0)R9, -OR9, -C(0)0R9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5,-Y1R6, -S(0)2R9, -S(0)2N(R4)2, - NR4S(0)2R4, -0C(0)R9, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

es independientemente seleccionado de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -L1R5, -L1R6, -L1R8, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, deuterio, -CD3, -S(0)2R9, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -OR9, -N(R9)2 y -(CH2)POR9;

es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono, - 0(CH2)p-, -C(O)-, -N(R9)-, (CH2)pC(0)-, -C(0)(CH2)p0(CH2)p- o -C(0)0-;

es arileno de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarileno de 2 a 13 átomos de carbono, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquileno de 2 a 14 átomos de carbono o alcoxileno de 1 a 8 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R4)2, -N(R4)C(0)0R4, -N(R4)C(0)R4, -C(0)R9, -OR9, -C(0)0R9, - N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6, -S(0)2R9, -S(0)2N(R4)2, - NR4S(0)2R4, -0C(0)R , alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C(0)N(R9)2, -(CH2)pOR9 o -OR9.

es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -OCH(R7)2, -C(0)R7, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN,-OR9, -(CH2)p0R9,-L1C(0)R8, - L1R8, -L1R5, -C(0)R9, -0C(0)R9.- C(0)0R9, -C(0)R8, 0C(0)N(R4)2, -N(R9)2, -C(0)C(0)0R9, - (CH2)pN(R9)2, -NÍR4)2, -C(0)N(R4)2, -N(R4)C(0)R4, N(R4)C(0)0R4, -(CH2)pS(0)2R9, -S(0)2R9, - S(0)2N(R4)2, -NR4S(0)2R4,-NR4S(0)2Rs, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo

de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueno de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con

hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de

carbono sustituido con halógeno;

o R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono o, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

o R6 es a heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, =0, -CN -OR9, -(CH2)POR9,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde: R1 es

R1

**(Ver fórmula)**

Fórmula (I)

0

N

I

(R3)k

N

C

(R3)k

N

JXPk

en donde,

X1 y X2 son ambos N y X3 y X4 son ambos C

k es 1,2, o 3;

cada R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

R2 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, en donde el arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R4)2, - N(R4)C(0)0R4, -N(R4)C(0)R4, -C(0)R9, -OR9, -C(0)0R9, -N(R4)2i -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5,-Y1R6, -S(0)2R9, - S(0)2N(R4)2, -NR4S(0)2R4, -0C(0)R9, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

cada R4 es independientemente seleccionado de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -L1R5, -L1R6, -L1R8, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, deuterio, -CD3, -S(0)2R9, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - OR9, -N(R9)2 y -(CH2)pOR9;

L1 es un enlace, alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono, -0(CFI2)p-, -C(O)-, - N(R9)-, (CH2)pC(0)-, -C(0)(CH2)p0(CH2)p- o -C(0)0-;

Y1 es arileno de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarileno de 2 a 13 átomos de carbono, cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquileno de 2 a 14 átomos de carbono o alcoxileno de 1 a 8 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CN, -C(0)NÍR4)2, -N(R4)C(0)0R4, -N(R4)C(0)R4, -C(0)R9, -OR9, - C(0)0R9, - N(R4)2, -R6, -OR6, -L1 R5, -L1R6, -Y1 R5, -Y1 R6, -S(0)2R, -S(0)2N(R4)2, - NR4S(0)2R4, -0C(0)R9, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

R5 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C(0)N(R9)2, -(CH2)pOR9 o -OR9.

R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -OCH(R7)2, -C(0)R7, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN.-OR9, - (CH2)pOR9 -L1C(0)R8, -L1 R8, -L1 R5, -C(0)R9, -0C(0)R9, -C(0)0R9, -C(0)R8, 0C(0)N(R4)2, -N(R9)2, -C(0)C(0)0R9, - (CH2)pN(R9)2, -N(R4)2, -C(0)N(R4)2i -N(R4)C(0)R4, N(R4)C(0)0R4, -(CH2)pS(0)2R9, -S(0)2R9, -S(0)2N(R4)2i - NR4S(0)2R4,-NR4S(0)2R9, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueno de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

o R es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono o, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un puente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

o R es a heterocicloalquilo de 2 a independientemente seleccionados de

OC(0)R , -C(0)0R , -C(0)R -N(R4)C(0)0R4

14 átomos halógeno,

de

=0,

carbono opcionalmente sustituido -CN.-OR9

0C(0)N(R4)2, -N(R9)2,-C(0)C(0)0Ra (CH2)pS(0)2R9, -S(0)2R9, -S(0)2N(R4)2i -NR4S(0)2R4^ NR~4S(0)2Ra

con 1

-L1 R8,

a 3 sustituyentes

-L1R5

-C(0)R

C(0)N(R4)2, -N(R4)C(0)R4,

-(CH2)pOR9 -L1C(0)R8 (CH2jpN(R9)2 -N(R4)2,

heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueno de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno;

cada R7 es independientemente seleccionado de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y -L1R8;

R8 es H, -N(R9)2, -N(R4)2i -SR9, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR9, - (CH2)pOR9, -L1C(0)R8, -C(0)R9, -0C(0)R9, -C(0)0R9, -N(R9)2, -N(R4)2, -C(0)N(R4)2,-N(R4)C(0)R4, -N(R4)C(0)0R4, - S(0)2R9, -S(0)2N(R4)2, y -NR4S(0)2;

cada R9 es Independientemente seleccionado de H, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y

cada p es Independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es fenllo opclonalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

3. El compuesto de cualquiera de la reivindicaciones 1 o 2, en donde R2 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, en donde el arilo de 6 a 14 átomos de carbono y heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono de R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono -CN, -C(0)N(R4)2, -N(R41C(0)0R4, -N(R4)C(0)R4, -C(0)R9, -OR9, -C(0)0R9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -yV, -S(0)2R9, -S(0)2N(R4)2, -NR4S(0)2R4, -0C(0)R9, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halógeno.

4. El compuesto de cualquiera de la reivindicaciones 1 - 3, en donde el heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono de R2 se selecciona de

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

en donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R4)2, -N(R4)C(0)0R4, -N(R4)C(0)R4, -C(0)R9, -OR9, -C(0)0R9, -N(R4)2, -R6, -OR6, -L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 y -S(0)2R9.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde R6 es heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -OCH(R7)2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono de R6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -OR9, - (CH2)pOR9, -L1C(0)R8, -L1R8, -L1R5, -C(0)0R9, -C(0)R9, -N(R9)2, -C(0)N(R4)2, -N(R4)C(0)0R4, -N(R4)C(0)R4, -N(R4)2, -S(0)2R9, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueno de 2 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con hidroxilo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde R6 se selecciona de

**(Ver fórmula)**

en donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -OR9, - (CH2)POR9, -L1C(0)R8, -L1R8, -L1R5, -C(0)0R9, -C(0)R9, -N(R9)2, -C(0)N(R4)2 , -N(R4)C(0)0R4, -

N(R4)C(0)R4, -N(R4)2i -S(0)2R9, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueno de 2 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con hidroxilo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en donde Y1 es arileno de 6 a 14 átomos de carbono o heteroarlleno de 2 a 13 átomos de carbono.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde cada R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -L1R5, -L1R6, -L1R8 y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con -(ChhJpOR9.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde R5 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 13 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 14 átomos de carbono, -N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, - (CH2)POR9, o -OR9.

10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de

(R)-1 -(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)piridin-2-il)pirimidin-2-il)pi rrolidi n-3-ol; (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,4-bipiridin-2-il)piperidin-4-ol;

6-(6-(3-(3-fluorofenil) morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)indolin-2-ona;

3- (6-((3S)-2-(3-fluorofenil)-3-hidroxipi rrolidi n-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

5-(6-(2-(2,5-dimetilfenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-fluorobenzonitrilo;

(R) -4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

4- (5-(6-(2-(3-fluorofenil)piperidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)morfolina;

4- (5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) morfolina;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)im¡dazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-metilpicolinamida;

4- (6-(2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)piperidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-metilpicolinamida;

(S) -4-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

(R)-4-(6-(2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) benzonitrilo;

4-(5-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)morfolina;

4-(6-(2-fenilazetidin -1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

(R) -4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) benzonitrilo;

(S) -4-(6-(2-(2,5-difl uorofenil )pi rrolidi n-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

4- (6-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

6- (6-(2-(3-fluorofen¡l)pirrol¡d¡n-1-il)imidazo[1,2-b]p¡r¡dazin-3-il)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona;

6-(6-(2-(2,5-d¡fluorofenil)pirrol¡din-1-il)imidazo[1,2-b]p¡r¡dazin-3-il)-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)indolin-2-ona;

4- (2-(4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)etil)morfolina; N-(2-(4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1H-pirazol-1-il)etil)acetamida;

(Z)-3-((1 H-pi rrol-2-il)metilen)-6-(6-(2-(3-fluorofenil)pi rrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)indolin-2-ona;

5- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-fluorobenzonitrilo;

5-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-morfolinobenzonitrilo;

4- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-fluorobenzonitrilo;

5- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(dimetilamino)benzonitrilo;

5-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo;

5-(6-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi n-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)benzonitrilo;

5-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2-morfolinoetilamino)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(dimetilamino)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(4-(2-metoxietil)pi perazi n-1-il)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2-morfolinoetilamino)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-morfolinobenzonitrilo;

3- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

4- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(4-morfolinopiperidin-1-il)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(3-(dimetilamino) pirrolidi n-1-il)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2,6-dimetilmorfolino)benzonitrilo;

4- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2-(pi rrolidin-1 -il)etoxi)benzonitrilo;

5- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)nicotinonitrilo;

6- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)picolinonitrilo;

4-(4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(3-morfolinopropilamino)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(3-morfolinopirrolidin-1-il)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi n-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(1-metilpi rrolidin-3-iloxi)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)benzonitrilo;

4- (6-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)pirrol¡d¡n-1-il)imidazo[l,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-(3-mofol¡nopropoxi)benzonitr¡lo;

5- (6-(3-(3-fluorofen¡l)morfolino)¡midazo[1,2-b]piridaz¡n-3-¡l)-2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-il)benzonitrilo;

2- (1,3-b¡s(d¡metilam¡no)propan-2-iloxi)-4-(6-(2-(2,5-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡midazo [1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofen¡l)pirrol¡din-1-il)imidazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-(1-(d¡met¡lamino) propan-2-¡lox¡)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofen¡l)pirrol¡din-1-il)im¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il) etox¡)benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofen¡l)pirrol¡din-1-il)im¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-(3-(d¡metilamino)-2-hidrox¡propoxi) benzonitrilo;

4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrol¡din-1-il)im¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metox¡) benzonitrilo;

4- (6-(2-(3-fluorofenil)piperidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

3- (6-(2-(3-fluorofenil)piperidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

2- (2-(dietilamino)etilamino)-4-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridaz¡n-3-il)benzonitrilo;

7-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonitrilo;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-morfolinobenzonitrilo;

5-(6-(2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]p¡ridazin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo;

5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)-2-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)benzonitrilo;

5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)-2-(2-morfolinoetilamino)benzonitrilo;

5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(4-morfolinopiperidin-1-il)benzonitrilo;

5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2-(pirrolidin-1 -il) etoxi)benzonitrilo;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi) benzonitrilo;

4- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)benzonitrilo; 4-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2-(pi rrolidin-1 -il)etoxi)benzonitrilo; 4-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2-morfolinoetoxi)benzonitrilo;

(R) -3-(6-(2-(3-fluorofenil)pi peridin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

(S) -3-(6-(2-(3-fluorofenil)pi peridin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo; 4-(6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

(R) -4-(6-(2-(3-fluorofenil)piperidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)benzonitrilo;

(S) -4-(6-(2-(3-fluorofenil)piperidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo; ácido 6-(6-(2-(2,5-dimetilfenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)picolínico;

3- (6-((2R,4S)-3,3-difluoro-4-metil-2-fenilpirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

3- (6-(2-fenilpirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

6- (6-(2-fenilpirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona;

4- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-((R)pirrolidin-2-ilmetoxi)benzonitrilo;

4- (6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)-2-((S)pirrolidin-2-ilmetoxi)benzonitrilo;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)-2-(4-(2-morfolino-2-oxoetil)piperazin-1-il)benzonitrilo;

2-(4-(2-ciano-4-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)fenil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;

2- (4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-il)-5-(6-(2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrilo;

5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)-2-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etoxi)benzonitrilo;

5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il) etoxi)benzonitrilo;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(((R)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi) benzonitrilo;

3- (6-((2R,4S)-3,3-difluoro-2-(3-fluorofenil)-4-metilpi rrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1H-indol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina;

6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1-metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-b]pi ridazina;

6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1 H-indol-5-il)imidazo[1,2-b]pi ridazina;

6-(2-(3-fluorofenil) pi rrolidi n-1-il)-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)imidazo[1,2-b]pi ridazina;

4- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol;

6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(5-(pi rrolidin-1 -il)pirazin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina;

4- (6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo;

3-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)benzonitrilo;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-metilfenilcarbamato de terc-butilo;

6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(piridin-2-il) imidazo[1,2-b]piridazina;

3-(6-cloropi razin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina;

3- (6-(1H-imidazol -1-il)pirazi n-2-il)-6-(2-(3-fluorofenil)pi rrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]pi ridazina;

2- cloro-5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiazol;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)-N,N-dimetilpi razin-2-amina;

6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina;

4- (6-(6-(2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1-il)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)morfolina; (S)-6-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)picolinonitrilo; (R)-6-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)picolinonitrilo;

3- (6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrilo;

6-(6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il) indolin-2-ona;

6-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1H-indol-4-il)imidazo[l,2-b]piridazina;

4- (6-(6-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi n-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)morfolina;

(R) -4-(6-(3-(3-fluorofen¡l)morfol¡no)¡midazo[1,2-b]pindazin-3-il)benzon¡tr¡lo;

(S) -4-(6-(3-(3-fluorofen¡l) morfol¡no)¡midazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitr¡lo;

6-(2-(3-fluorofenil)pirrolid¡n-1 -il)-3-(1 H-indazol-5-il)imidazo[1,2-b] piridazina; 3-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-¡l)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina;

3- (3-fluorofen¡l)-4-(3-(pirid¡n-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]piridazin-6-il)morfolina;

6-(6-(3-(3-fluorofenil)morfol¡no)¡m¡dazo[1,2-b]pindazin-3-il)nicotinon¡tr¡lo;

2-fluoro-5-(6-(3-(3-fluorofenil)morfol¡no)¡midazo[1,2-b]pindazin-3-il)benzon¡tr¡lo;

6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)-3-(6-metoxipiridin-2-il)imidazo[1,2-b]pir¡dazina;

6-(2-(3-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-M)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]p¡r¡daz¡na;

5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)im¡dazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-(2-h¡droxietil)picolinamida;

5- (6-(2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)picol¡nam¡da;

6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)-3-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-b]pir¡dazina;

6-(2-(2,5-difluorofenil)p¡rrolidin-1 -il)-3-(1 H-¡ ndazol-6-il)im¡dazo[1,2-b]pir¡dazina;

6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)-3-(6-(piperaz¡ n-1 -il)piridin-3-il)¡midazo[1,2-b]pir¡dazina;

2-(4-(2-ciano-4-(6-(3-(3-fluorofen¡l)morfolino)¡m¡dazo[1,2-b] pir¡dazin-3-¡l)fen¡l)piperazin-1-il)-N,N-dimet¡lacetam¡da;

2-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]pir¡dazin-3-il)piridin-2-ilam¡no)etanol;

1 -(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]p¡r¡dazin-3-il)pirid¡n-2-il)piperid¡n-4-ol;

6- (2-(2,5-difluorofen¡l)pirrolidin-1 -il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridaz¡ na;

4- (6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperaz¡n-2-ona;

7- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroqui nolina-3-carbon¡tr¡lo;

4-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(piperazin-1 -ilmet¡l)benzon¡trilo;

N1, N1 -dietil-N2-(6-(6-(2-(3-fluorofen¡l)p¡ rrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]pir¡dazin-3-M)pirid¡n-2-il)etano-1,2-diam¡ na;

6-(2-(3-fluorofenil)p¡rrol¡din-1 -il)-3-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)pi ridi n-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina; (2S)-3-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-M)p¡ridin-2-ilam¡no)propano-1,2-diol;

6-(2-(2,5-difluorofen¡l)p¡ rrolidin-1 -il)-3-(6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)im¡dazo[1,2-b]pi ridazina;

6-(2-(2,5-difluorofenil)p¡ rrolidin-1 -il)-3-(6-(piperazin-1 -il)piridin-2-il)im¡dazo[1,2-b]pi ridazina;

6-(2-(2,5-difluorofenil)p¡rrol¡din-1 -il)-3-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b] piridazina; 4-(6-(6-(2-(2,5-difluorofenil)pi rrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-2-ona;

(3S)-1 -(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-ol;

(3R)-1 -(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-ol;

3- (3-fluorofenil)-4-(3-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il) morfolina;

4- ((6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-3-il)metil)morfolina;

4-(6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzonitrilo;

1- (6-(6-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi n-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol;

3-(3-fluorofenil)-4-(3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b] piridazin-6-il)morfolina;

(5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)(4-hidroxipiperidin-1-il) metanona;

3-(3-fluorofenil)-4-(3-(6-morfolinopiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)morfolina;

3- (3-fluorofenil)-4-(3-(6-(piperazin-1-il)pi ridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)morfolina;

4- (6-(2-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)benzonitrilo;

3- (6-(2-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)benzonitrilo;

4- (4-(6-(2-(2-fluorofenil) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiazol-2-il)morfolina;

5- (6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo;

2- (4-acetilpiperazin-1-il)-5-(6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) benzonitrilo;

5-(6-(2-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrilo;

1-(6-(6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol; N-(5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)pirazin-2-il)ciclopropano-carboxamida;

4- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzonitrilo; (2S)-4-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)-2-metilmorfolina; ácido 1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico;

5- (6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-3-il)-2-metoxitiazol;

ácido 4-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiazol-2-carboxílico; (4-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiazol-2-il)metanol;

1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-3-ol; (3R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)-N,Ndimetilpirrolidin-3-amina;

6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina;

5-(6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-(piperazin-1-il)benzonitrilo; 4-(6-(6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo;

3- (3-fluorofenil)-4-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-6-il)morfolina;

4- (6-(6-(3-(3-fluorofenil)morfolino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina; 3-(3-fluorofenil)-4-(3-(6-(piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]pi ridazin-6-il)morfolina;

2,2-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)p¡ rrolidin-1 -il)¡ midazo[1,2-b]pir¡daz¡n-3-il)pir¡din-2-¡lazaned¡il)d¡etanol; 4-(2-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolid¡n-1 -il)imidazo[1,2-b]piridaz¡n-3-M)p¡r¡d¡n-2-ilox¡)etil) morfolina;

6-(2-(3-fluorofenil)p¡ rrolidin-1 -il)-3-(6-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)pir¡din-2-¡l)imidazo[1,2-b]piridazina;

4-((6-(6-(2-(3-fluorofenil)p¡ rrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]p¡ r¡dazin-3-¡l)p¡rid¡n-2-il)metil)morfolina; 4_((6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il) imidazo[1,2-b]piridaz¡n-3-il)pir¡din-2-il)metil)-2,6-dimetilmorfolina;

-1 -((6-(6-(2-(3-fluorofenil)p¡ rrolidin-1 -il)im¡dazo[1,2-b] p¡ ridazi n-3-¡ I) p¡ ri di n-2-i I) m etil )pi rrol i di n-3-ol; 4-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-M)-2-metoxitiazol;

4- (5-(6-(3- (3-fluorofenil) morfolino) ¡midazo

 

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