Forma de dosificación inviolable que comprende un polímero aniónico.

Forma de dosificación farmacéutica que muestra una resistencia a la rotura de al menos 500 N,

conteniendo dicha forma de dosificación

un ingrediente farmacológicamente activo (A);

un polisacárido aniónico (B) que se obtiene introduciendo grupos funcionales aniónicos, en forma protonada o de sal fisiológicamente aceptable del mismo, en un polisacárido seleccionado de entre el grupo consistente en carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón, croscarmelosa y carragenano;

y un óxido de polialquileno (C);

donde el ingrediente farmacológicamente activo (A) está presente en una matriz de liberación controlada que comprende el polisacárido aniónico (B) y el óxido de polialquileno (C).

Forma de dosificación inviolable que comprende un polímero aniónico

La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que muestra una resistencia a la rotura de al menos 5 N, conteniendo dicha forma de dosificación un ingrediente farmacológicamente activo (A); un polisacárido aniónico (B) que se obtiene mediante la introducción en un polisacárido en forma protonada, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, de grupos funcionales aniónicos; y un óxido de polialquileno (C); donde el ingrediente (A) está presente en una matriz de liberación controlada que comprende el polisacárido aniónico (B) y el óxido de polialquileno (C).

Muchos ingredientes farmacológicamente activos constituyen un peligro de abuso potencial y, por ello, ventajosamente se proporcionan como formas de dosificación farmacéuticas inviolables. Ejemplos prominentes de tales ingredientes farmacológicamente activos son los opioides.

Es sabido que los abusadores rompen las tabletas convencionales, que contienen opioides, para eliminar la "micro-encapsulación" de liberación en el tiempo y después ingerir el polvo resultante vía oral, intranasal, rectal o por inyección.

Se han desarrollado varios conceptos para evitar el abuso de drogas. Un concepto se basa en las propiedades mecánicas de las formas de dosificación farmacéuticas, en particular de una mayor resistencia a la rotura (resistencia a la rotura). La ventaja principal de estas formas de dosificación farmacéuticas es que la trituración, en particular la pulverización, por medios convencionales, tal como molienda en un mortero o fracturación con un martillo, es imposible o al menos se impide sustancialmente.

Tales formas de dosificación farmacéuticas son útiles para evitar el abuso del ingrediente farmacológicamente activo contenido en las mismas, ya que no pueden pulverizarse por medios convencionales y, por ello, no pueden administrarse en forma de polvo, por ejemplo vía nasal. Las propiedades mecánicas, en particular la alta resistencia a la rotura de estas formas de dosificación farmacéuticas las vuelve resistentes a la alteración. En el contexto de tales formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la alteración puede hacerse referencia a, por ejemplo, la US 25/31546, WO 25/16313, WO 25/16314, WO 25/63214, WO 25/12286, WO 26/2883, WO 26/2884, WO 26/2886, WO 26/8297, WO 26/8299, WO 28/17149 y WO 29/9261.

La WO 27/8524 describe una forma de dosificación y un método para el suministro de fármacos, en particular fármacos de potencial abuso, caracterizada por ser resistente a la extracción en disolvente, a la alteración, aplastado o molienda, y por proporcionar una liberación inicial del fármaco seguida de un periodo prolongado de liberación controlada del mismo.

Las cinéticas de liberación de los Ingredientes farmacológicamente activos de tales formas de dosificación resistentes a la alteración es un factor Importante. Es bien sabido que dependiendo de cómo un Ingrediente farmacéuticamente activo se formula en una tableta, su patrón de liberación puede modificarse. A este respecto, las tabletas que proporcionan un perfil de liberación retardada son de Importancia principal. Con estas tabletas de liberación retardada debe tenerse cuidado de que bajo ninguna circunstancia el Ingrediente farmacéuticamente activo se libere completa e Instantáneamente de forma no controlada ("vertido de dosis"), ya que normalmente la dosificación utilizada en las tabletas de liberación retardada es mucho mayor que para las tabletas de liberación no retardada. Esto puede provocar diversos efectos adversos o Incluso la muerte, dependiendo del Ingrediente activo y su potencia.

La liberación controlada (por ejemplo liberación retardada, prolongada, sostenida, y similar) puede basarse en varios conceptos, como revestimiento de la forma de dosificación farmacéutica con una membrana de liberación controlada, Incrustación del Ingrediente farmacológicamente activo en una matriz, enlace del ingrediente farmacológicamente activo con una resina de Intercambio Iónico, formación de un complejo del ingrediente farmacológicamente activo y similares. En este contexto, puede hacerse referencia, por ejemplo, a W.A. Ritschel, Dle Tablette, 2. Auflage, Edltlo Cantor Verlag Aulendorf, 22.

Es bien conocido que una formulación farmacéutica o su modo de fabricación, por ejemplo para una forma de dosificación oral, puede experimentar modificaciones durante los ensayos clínicos, por ejemplo en referencia a los ingredientes utilizados o a la cantidad relativa de excipientes, o con respecto a las condiciones de reacción y a los reactivos utilizados durante la fabricación. Con frecuencia, tales modificaciones tienen un impacto, al menos en cierto grado, en el perfil de liberación de los ingredientes farmacéuticamente activos. Esto es particularmente problemático si, para una formulación específica, ya se ha encontrado un perfil de liberación optimizado aprobado que no puede reproducirse con la formulación modificada. En este caso, los ensayos clínicos o bien deben Interrumpirse o bien Iniciarse desde el principio. Dados los enormes gastos necesarios para comercializar una nueva formulación farmacéutica y ensayar mediante pruebas clínicas, se ha demostrado que verdaderamente el escenario anterior no es satisfactorio.

Se generan problemas particulares cuando la dosis del ingrediente farmacológicamente activo y, con ello también el peso total de la forma de dosificación farmacéutica, son comparativamente altos. Dependiendo del contenido y la naturaleza del ingrediente farmacológicamente activo y de los excipientes farmacéuticos, el efecto retardante del polímero puede ser demasiado débil, de manera que la forma de dosificación farmacéutica no puede adaptarse a un régimen de dosificación específico, por ejemplo dos veces al día, particularmente cuando debe mantenerse una mayor resistencia a la rotura.

Un incremento del contenido del polímero retardante con el fin de desacelerar la liberación del fármaco aumentaría sustancialmente el peso total de la forma de dosificación farmacéutica y, en caso de un escenario peor, conduciría a un tamaño que no podría ser ingerido por un sujeto.

Así, existe una demanda de formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la alteración cuyo perfil de liberación pueda variarse dentro de ciertos límites sin disminuir la resistencia a la alteración y sin deteriorar la aceptación de la forma de dosificación farmacéutica.

Es un objeto de la invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que tienen ventajas en comparación con formas de dosificación farmacéuticas de la técnica anterior.

Este objeto se consigue de acuerdo con el objeto de las reivindicaciones de la patente.

Sorprendentemente se ha encontrado que cantidades comparativamente bajas de polímeros de matriz que llevan grupos funcionales aniónicos proporcionan un retraso adicional de la liberación de los ingredientes farmacológicamente activos de las formas de dosificación resistentes a la alteración sin disminuir las propiedades mecánicas específicas y sin conducir a un incremento sustancial del peso total.

Además, sorprendentemente se ha encontrado que dichos polímeros de matriz que llevan grupos funcionales aniónicos pueden incluso mejorar las propiedades mecánicas de las formas de dosificación.

Figura 1: Figura 2:

Figura 3: Figura 4:

Figura 5:

Figura 6:

Figura 7:

Figura 8:

Figura 9: Figura 1: Figura 11:

muestra el perfil de liberación in vitro de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención que contiene un 1% en peso respectivamente un 2% en peso de carboximetilalmidón de sodio.

muestra los perfiles de liberación in vitro de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención conteniendo un 1% en peso, un 2% en peso de carmelosa sódica respectivamente un 1% en peso carmelosa sódica y un 1% en peso de hipromelosa.

muestra los perfiles de liberación in vitro de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención conteniendo un 1% en peso, un 2% en peso de carmelosa respectivamente un 1% en peso de carmelosa y un 1% en peso de hipromelosa. muestra los perfiles de liberación in vitro de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención conteniendo un 1% en peso, un 2% en peso de carmelosa respectivamente un 1% en peso de carmelosa y 1% en peso de hipromelosa en un medio ácido a pH 1,2.

muestra los perfiles de liberación in vitro de una forma de dosificación farmacéutica de

acuerdo con la invención conteniendo un 1% en peso, un 2% en peso croscarmelosa

sódica respectivamente... [Seguir leyendo]

Forma de dosificación farmacéutica que muestra una resistencia a la rotura de al menos 5 N, conteniendo dicha forma de dosificación

un ingrediente farmacológicamente activo (A);

un polisacárido aniónico (B) que se obtiene introduciendo grupos funcionales aniónicos, en forma protonada o de sal fisiológicamente aceptable del mismo, en un polisacárido seleccionado de entre el grupo consistente en carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón, croscarmelosa y carragenano;

y un óxido de polialquileno (C);

donde el ingrediente farmacológicamente activo (A) está presente en una matriz de liberación controlada que comprende el polisacárido aniónico (B) y el óxido de polialquileno (C).

Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se prepara mediante extrusión por fusión en caliente.

Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una tableta.

Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizada porque ha liberado bajo condiciones in vitro:

después de 1 h como máximo un 17% en peso, después de 2 h como máximo un 32% en peso, después de 3 h como máximo un 42% en peso, después de 4 h como máximo un 49% en peso, después de 7 h como máximo un 68% en peso, después de 1 h como máximo un 8% en peso, después de 13 h como máximo un 89% en peso, del ingrediente farmacológicamente activo (A).

Forma de dosificación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo (A) es un oplolde.

Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizada porque el polisacárido amónico (B) se selecciona de entre el grupo consistente en carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, croscarmelosa, carboximetilcelulosa y

carragenano.

Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizada porque el óxido de polialquileno (C) tiene un peso molecular de al menos ,5 millones g/mol.

Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizada porque el óxido de polialquileno (C) tiene un peso molecular de al menos 1 millón g/mol.

Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizada porque el óxido de polialquileno (C) tiene un peso molecular en el rango de 1 a 15 millones g/mol.

Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizada porque la proporción en peso relativa entre el óxido de polialquileno (C) y el polisacárido aniónico (B) está en el rango de 8:1 a 1,5:1.

Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizada porque comprende un polímero adicional seleccionado de entre poliglicólidos y polialquilenglicoles.