Folatos, composiciones y usos de los mismos.

Un compuesto cristalino o amorfo que es un folato o un folato reducido de D-glucosamina,

D-galactosamina, - folato, -dihidrofolato, -tetrahidrofolato, no sustituido o sustituido con un resto 5-metil-, 5-formil-, 10-formil-, 5,10- metileno-, 5,10-metenil-, estando el compuesto, siempre que sea contemplado, en una configuración (6R,S), (6S) o (6R).

Folatos, composiciones y usos de los mismos La presente invención se refiere a folatos, a composiciones y usos de los mismos; en particular, la presente invención describe compuestos cristalinos y amorfos que son folatos o folatos reducidos, o los isómeros naturales o no naturales de los mismos, de al menos una base orgánica, así como composiciones y usos de los mismos.

El ácido fólico, es decir, el ácido N-[4-[[ (2-amino-1, 4-dihidro-4-oxo-6-pteridinil) metil]amino]benzoil]-L-glutámico, y el folato, el anión del mismo, son formas de la vitamina B9 hidrosoluble y los precursores de los ácidos dihidrofólico y tetrahidrofólico, y de los respectivos aniones de los mismos. Estos están presentes de forma natural en alimentos, en su gran mayoría como conjugados de los mismos, en particular, en el hígado, riñones, levaduras, frutas y hortalizas de hoja verde, y también pueden ser ingeridos como suplementos. El ácido fólico disponible de forma comercial, como los derivados antes citados del mismo, ya se preparan de forma sintética.

El ácido fólico se presenta como un polvo cristalino amarillo o amarillento-naranja y es muy poco soluble en agua e insoluble en alcohol; este es fácilmente soluble en soluciones diluidas de hidróxidos y carbonatos alcalinos. Las soluciones acuosas de ácido fólico son termosensibles y se descomponen rápidamente en presencia de luz y/o riboflavina; por tanto, las soluciones deberán almacenarse en un lugar fresco, protegidas de la luz.

Como es bien conocido, las vitaminas del complejo vitamínico B ayudan al cuerpo a convertir los hidratos de carbono en glucosa, que es metabolizada para producir energía. Estas vitaminas son esenciales en la descomposición de grasas y proteínas y desempeñan una importante función en el mantenimiento del tono muscular junto con el revestimiento del tracto digestivo y promueven la salud del sistema nervioso, piel, pelo, ojos, boca e hígado.

También es conocido que el ácido fólico es necesario para la producción y mantenimiento de nuevas células. Esto es especialmente importante durante períodos de rápida división celular y crecimiento tales como la infancia y el embarazo. El folato es necesario para replicar el ADN. Así, una deficiencia en folato obstaculiza la síntesis de ADN y la división celular, afectando en su mayor parte clínicamente a la médula ósea, un sitio de rápida renovación celular. Puesto que la síntesis de ADN y proteínas no se ven obstaculizadas, se producen glóbulos rojos voluminosos, es decir, magaloblastos, dando lugar a anemia macrocítica, tal como anemia megaloblástica (como puede observarse en la enfermedad celíaca) y en anemias de origen nutricional, o en el embarazo, infancia o niñez. Por consiguiente, tanto los adultos como los niños necesitan folato para generar glóbulos rojos normales y prevenir la anemia. El folato también ayuda a prevenir cambios en el ADN que pueden conducir a cáncer.

También es conocido que los derivados del ácido fólico tales como diversos derivados del ácido tetrahidrofólico pueden usarse como medicamentos o como sustancias de base para la preparación de otros derivados. Hasta ahora también el ácido tetrahidrofólico y los derivados del mismo son conocidos por poseer una inestabilidad extrema, en particular, debido a su susceptibilidad a la oxidación.

En particular, el ácido 5-metiltetrahidrofólico tiene importancia como ingrediente en medicamentos, principalmente en oncología, como terapia concomitante con el tratamiento de metotrexato y 5-fluorouracilo, y en el tratamiento de anemia por deficiencia de ácido fólico asociada con el embarazo, tratamiento con antibióticos y similares.

El documento FR 2137186 describe sales de alcanol amonio del ácidos fólicos solubles en agua.

Entre los folatos y folatos reducidos, las sales de calcio pueden citarse como los derivados relativamente más estables; los documentos US 5.817.659 y US 6.441.168 describen sales cristalinas, preferiblemente, sales de calcio, de ácido 5-metil- (6R, S) -, - (6S) -o - (6R) -tetrahidrofólico que tienen agua de cristalización de al menos un equivalente por equivalente de dicho ácido. El 5-metiltetrahidrofolato de calcio es el único derivado de ácido fólico en el mercado que puede penetrar directamente la barrera hematoencefálica sin un metabolismo posterior. El ácido 5metiltetrahidrofólico de origen natural está únicamente en la forma S; la forma R es bioquímicamente inactiva y es excretada a través del riñón.

La insolubilidad en agua de estas sales se ha descrito. Además, una serie de composiciones para consumo humano y veterinario, que comprenden bien folatos y/o folatos reducidos, se describen, en varias formas y junto con vitaminas, arginina, lisina, tiamina y/u otros ingredientes activos, por ejemplo, en los documentos US 5817659, US 5.997.915, US 6.093.703, US 6.241.996, US 6.254.904, US 6, 261, 600, US 6271374, US 6.440.450, US 6441168, US 6.444.218, US 6.451.360, US 6.514.973, US 6.544.944, US 6596721, US 6.605.646, US 6.673.381, US 6.808.725, US 6.914.073, US 6.921.754, US 6.995.158, US 2002/0094970, US 2004/0219262, US 2005/0113332, US 2006/0063768, bien como suplemento nutricional o para el tratamiento y prevención de diversas enfermedades tales como, por ejemplo, enfermedades neurológicas, patopsicológicas, cardiovasculares, estados patológicos artríticos e inflamatorios.

Por tanto, todavía es demandada una mayor estabilidad química junto con una deseable solubilidad en agua que haría posible el uso farmacéutico de folatos y/o folatos reducidos y/o las composiciones que comprenden tales compuestos, sin ninguna precaución particular.

Se ha encontrado de forma inesperada que por medio de la presente invención puede obtenerse una estabilidad de larga duración así como una solubilidad en agua particularmente elevada.

Preferiblemente, el folato reducido de la presente invención muestra una configuración (6R, S) , (6S) o (6R) y es, en particular, un di-o tetrahidrofolato.

El folato y el folato reducido de la presente invención está seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en folato, dihidrofolato, tetrahidrofolato de D-glucosamina, de D-galactosamina, no sustituido o sustituido con un resto 5metil-, 5-formil-, 10-formil-, 5, 10-metileno-, 5, 10-metenil-, estando el compuesto, siempre que sea contemplado, en una configuración (6R, S) , (6S) o (6R) .

Más preferiblemente, el folato y folato reducido de la presente invención están seleccionados del grupo que consiste en folato de D-glucosamina, folato de D-galactosamina, (6R, S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, (6S) tetrahidrofolato de D-glucosamina, (6R) -tetrahidrofolato de D-glucosamina; (6R, S) -tetrahidrofolato de Dgalactosamina, (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, (6R) -tetrahidrofolato de D-galactosamina; 5-metil- (6R, S) tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6R) -tetrahidrofolato de Dglucosamina; 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5metil- (6R) -tetrahidrofolato de D-galactosamina.

De acuerdo con una realización preferida, el folato reducido de la presente invención está en una configuración (6S) .

Todavía más preferiblemente, el folato y el folato reducido están seleccionados del grupo que consiste en 5-metil (6R, S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, folato de D-glucosamina, 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, folato de Dgalactosamina. Los compuestos más preferidos de la presente invención son 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de Dglucosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina y folato de D-glucosamina.

También se prefiere que el compuesto de la presente invención esté en un estado amorfo.

Aunque el término "folato" se usa de forma genérica en el campo técnico para referirse de forma colectiva a una serie de formas químicas que están estructuralmente relacionadas con, y que tienen similar actividad biológica que el ácido fólico, en la presente memoria descriptiva, el término hará referencia de forma general, a una sal de ácido fólico sustituido o no sustituido y de cualquier isómero natural o no natural del mismo y/o mezclas de los mismos, mientras que el término "folato reducido" hará referencia de forma general a una sal de ácido dihidrofólico o tetrahidrofólico sustituido o no sustituido y de isómeros naturales o no naturales del mismo.

El compuesto de la invención muestra una estabilidad química de larga duración extraordinaria, garantizando esto realmente una pureza bastante inalterada,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto cristalino o amorfo que es un folato o un folato reducido de D-glucosamina, D-galactosamina, folato, -dihidrofolato, -tetrahidrofolato, no sustituido o sustituido con un resto 5-metil-, 5-formil-, 10-formil-, 5, 10metileno-, 5, 10-metenil-, estando el compuesto, siempre que sea contemplado, en una configuración (6R, S) , (6S) o (6R) .

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el folato y el folato reducido están seleccionados del grupo que consiste en folato de D-glucosamina, folato de D-galactosamina, (6R, S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, (6S) tetrahidrofolato de D-glucosamina, (6R) -tetrahidrofolato de D-glucosamina; (6R, S) -tetrahidrofolato de Dgalactosamina, (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, (6R) -tetrahidrofolato de D-galactosamina; 5-metil- (6R, S) tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6R) -tetrahidrofolato de Dglucosamina; 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5metil- (6R) -tetrahidrofolato de D-galactosamina.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que el folato y el folato reducido están seleccionados del grupo que consiste en 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, folato de D-glucosamina, 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de Dgalactosamina, folato de D-galactosamina.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de Dglucosamina o 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que es folato de D-glucosamina.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el folato reducido está en una configuración (6S) .

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está en un estado amorfo.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el folato reducido es 5-metil- (6S) tetrahidrofolato de D-glucosamina o 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de Dglucosamina.

10. Una composición que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

11. Una composición según la reivindicación anterior, en la que el compuesto es un compuesto cristalino o amorfo que es un folato o un folato reducido, de D-glucosamina y D-galactosamina y en el que comprende además almidón glicolato de sodio, ácido esteárico, vitaminas, ácido ascórbico, ascorbatos, arginina, lisina, tiamina, ácidos grasos esenciales, saturados o insaturados, -3 y/o -6, SAMe, cobalamina, ubiquinona, probioticos, fosfolípidos, serina, colina, inositol, etilendiamina, extractos de plantas, melatonina, minerales, oligoelementos

12. Una composición según la reivindicación 10 u 11, en la que el folato y el folato reducido están seleccionados del grupo que consiste en folato de D-glucosamina, folato de D-galactosamina, (6R, S) -tetrahidrofolato de Dglucosamina, (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, (6R) -tetrahidrofolato de D-glucosamina; (6R, S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, (6R) -tetrahidrofolato de D-galactosamina; 5-metil (6R, S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6R) tetrahidrofolato de D-glucosamina; 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5-metil- (6R) -tetrahidrofolato de D-galactosamina.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en la que el folato y el folato reducido están seleccionados del grupo que consiste en 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina, 5-metil- (6S) tetrahidrofolato de D-glucosamina, folato de D-glucosamina, 5-metil- (6R, S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, 5metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-galactosamina, folato de D-galactosamina.

14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en la que el compuesto es 5-metil- (6R, S) tetrahidrofolato de D-glucosamina o 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato de D-glucosamina.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en la que el compuesto es folato de Dglucosamina.

16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en la que las vitaminas, ácidos grasos, probióticos y extractos de plantas están seleccionados -respectivamente-de los siguientes grupos que consisten en: vitamina A, B, C, D, E, K, PP; DHA, ARA, EPA; lactobacilos, esporas, levaduras; arándanos, leucocianidinas, ginkgo biloba, ginseng, té verde, valeriana, pasiflora, manzanilla.

17. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 10-16, en la que la vitamina B es vitamina B1, B2, B6

o B12 y la vitamina D es vitamina D3.

18. Uso de al menos un compuesto y/o una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un medicamento, un aditivo alimentario o un suplemento nutricional, para la prevención y/o el tratamiento de deficiencias o enfermedades afectadas de forma positiva por la administración de folatos y folatos 5 reducidos seleccionadas de afección neurológica tal como, por ejemplo, encefalitis subaguda asociada con demencia y mielopatías vacuolares; patopsicológica, vascular y cardiovascular tal como, por ejemplo, enfermedad arterial oclusiva prematura, enfermedad vascular grave en la infancia y la niñez, estenosis arterial progresiva, claudicación intermitente, hipertensión renovascular, enfermedad cerebrovascular isquémica, oclusión prematura de la arteria retiniana y la vena retiniana, enfermedad arterial oclusiva cerebral, enfermedad arterial oclusiva periférica, 10 muerte prematura debida a enfermedad tromboembolica y/o cardiopatía isquémica; enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, psoriasis, enfermedad celíaca, afecciones artríticas e inflamatorias; anemia megaloblástica debida a deficiencia de folato, malasorción intestinal, para reducir el riesgo en una mujer de sufrir aborto y/o de tener un feto con un defecto en el tubo neural, un defecto de labio leporino, y/o un defecto de paladar hendido, para mantener y/o normalizar el nivel y/o el metabolismo de homocisteína; alteraciones de la síntesis y/o el funcionamiento y/o los cambios del ADN y ARN y las alteraciones de la síntesis celular; enfermedades depresivas.