Procedimiento para la preparación de comprimidos que comprenden S-adenosilmetionina.

Un procedimiento para la preparación de comprimidos que comprenden S-adenosilmetionina y/o uno de los derivados farmacéutica y/o dietéticamente aceptables de los mismos seleccionados entre las sales con ácido sulfúrico y/o ácido para-toluenosulfónico,

que comprende a una humedad relativa menor o igual al 20 %, a 20 ºC, las siguientes etapas:

a) combinación del principio activo S-adenosilmetionina y/o un derivado farmacéutica y dietéticamente aceptable del mismo con 1,0-30,0 % de sulfato y/o fosfato de calcio, 1,0-10,0 % de carbonato de calcio y/o magnesio, 1,0-15,0 % de behenato y/o palmitoestearato de glicerol y 0,5-5,0 % de sílice, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso de la S-adenosilmetionina;

b) compresión de la mezcla resultante de la etapa a);

c) recubrimiento de la mezcla resultante de la etapa b) con 0,5-2,5 % de dipalmitoilestearato de glicerilo (Biogapress vegetal) y 0,5-2,5 % de triglicérido caprílico/cáprico (Labrafac cc) a una temperatura de 35-45 ºC después de 10 a 30 minutos a 60-65 ºC, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso total de la mezcla resultante de la etapa b).

Procedimiento para la preparación de comprimidos que comprenden S-adenosilmetionina

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de comprimidos que comprenden S- adenosilmetionina. Particularmente, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de comprimidos estables que comprenden S-adenosilmetionina y/o un derivado farmacéutica y/o dietéticamente aceptable de la misma.

Es bien conocido que la S-adenosilmetionina (de aquí en adelante, "SAMe" o el "ingrediente activo) es un compuesto dotado de una mala estabilidad a temperaturas mayores de °C y, por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y/o dietéticas que la comprenden reflejan dicha mala estabilidad, teniendo esto claros efectos negativos sobre su conservación y almacenamiento, también durante cortos periodos de tiempo.

Los documentos US 3954726 and US 457686 describen sales de SAMe algo más estables a una temperatura de hasta 25 y 45 °C, respectivamente.

El documento US 4465672 describe también sales estables de SAMe, entre las cuales el sulfato p-toluenosulfonato, con 5 moles de ácido sulfónico orgánico que tiene un pH menor de 2,5, junto con un procedimiento para la preparación de composiciones que comprenden dichas sales; el procedimiento implica la preparación de una disolución acuosa concentrada de una de las sales brutas de SAMe mencionadas, la purificación de esta disolución y su elución a través de una disolución acuosa diluida del ácido sulfónico deseado, la titulación del eluldo resultante, su concentración y liofilización.

Debido a la alta Inestabilidad de la SAMe y los derivados de la misma, un entorno acuoso mostraría los límites de este procedimiento que, aunque con éxito inicial en el mantenimiento de la humedad residual, es Inadecuado para mantener la estabilidad de partida inicial de las sales de SAMe en formulaciones sólidas orales debido a la alta hlgroscoplcldad de las mismas.

O el documento US 69373, que da a conocer la utilidad de compuestos farmacéuticos que comprenden al menos un Ingrediente activo, entre ellos SAMe, en el tratamiento de complicaciones neurológicas en pacientes que padecen SIDA, describe composiciones basadas en sales de SAMe tales como, por ejemplo, disulfato p-toluenosulfonato que, aunque tienen una humedad residual (KF) inicialmente igual a aproximadamente 2 %, resultan ser Inestables con el tiempo debido a la alta higroscopicidad de la mismas.

La solicitante observó cómo la SAMe y los derivados de la misma, producidos según el método descrito, resultan ser sin embargo higroscópicos cuando se exponen al aire y por lo tanto inestables con el tiempo.

El empaquetamiento de composiciones conocidas que comprenden SAMe y derivados de la misma resulta ser particularmente laborioso y costoso debido a la alta hlgroscoplcldad del ingrediente activo, causando esto la rápida degradación del mismo y olores desagradables también en presencia de trazas de impurezas; por consiguiente, se necesitan entornos sustancialmente anhidros (de hecho, los comprimidos se empaquetan generalmente en blísteres de aluminio/aluminio).

También la exposición accidental a la humedad atmosférica, que aparece Inevitablemente durante los procedimientos industriales (por ejemplo, debido a microfracturas en los blísteres en los que están generalmente contenidos los comprimidos) y en consecuencia causa la degradación de la SAMe y de los derivados de la misma en las formulaciones orales conocidas debido a su alta hlgroscoplcldad, hace evidente la necesidad de desarrollar un procedimiento que posibilite la preparación de composiciones que muestren una menor higroscopicidad y por lo tanto una mayor estabilidad.

Según un primer aspecto, esta invención describe un procedimiento para la preparación de comprimidos que comprenden SAMe y/o un derivado farmacéutico y/o dietéticamente aceptable de la misma seleccionado entre las sales con ácido sulfúrico y/o ácido para-toluenosulfónico, que comprende a una humedad relativa menor o igual al 2 % a 2 °C, las siguientes etapas:

a) combinación del principio activo SAMe y/o un derivado farmacéutica y dietéticamente aceptable del mismo

con 1,-3, % de sulfato y/o fosfato de calcio, 1,-1, % de carbonato de calcio y/o magnesio, 1,-15, %

de behenato y/o palmitoestearato de glicerol y ,5-5, % de sílice, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso de la SAMe;

b) compresión de la mezcla resultante de la etapa a);

c) recubrimiento de la mezcla resultante de la etapa b) con ,5-2,5 % de Blogapress® vegetal y ,5-2,5 % de Labrafac® cc a una temperatura de 35-45 °C, después de 1 a 3 minutos a 6-65 °C, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso total de la mezcla resultante de la etapa b).

SAMe en la presente invención significa tanto la mezcla racémica [(S,R)-SAMe] como los diastereómeros individuales (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] y (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], también en mezclas diferentes de la racémica.

Según una realización preferida, después de la etapa de combinación a), el procedimiento de la invención comprende:

a) la precompresión de la mezcla resultante de la etapa a); y

a") la granulación de la mezcla resultante de la etapa a).

Los ejemplos de derivados de SAMe farmacéutica y dietéticamente aceptables se seleccionan preferiblemente entre las sales con ácido sulfúrico y/o ácido p-toluenosulfónico.

El procedimiento de la invención permite obtener comprimidos que, aunque tienen la misma dosificación de ingrediente activo con respecto a comprimidos comercializados tales como, por ejemplo, Samyr®, son poco higroscópicos, muestran una buena compresibilidad, tienen una baja humedad y son estables.

Preferiblemente, en la etapa a) se añaden 1,-3, % en peso de anhidra microcristalina por peso de SAMe.

Los comprimidos obtenidos de la etapa a) se granulan (siendo generalmente su dimensión igual a 12-16 pm) y se comprimen entonces, obteniendo por tanto el núcleo de los comprimidos, que se recubrirá entonces con una película protectora que comprende Biogapress® vegetal y Labrafac®cc.

El procedimiento de la invención, según una realización adicional, comprende el recubrimiento de los comprimidos protegidos con una película gastrorresistente. En particular, esta película gastrorresistente comprende 1,-5,% de Eudragit®, Shellac® y/o al menos una sal hidrosoluble de los mismos, 1,-3, % de dióxido de titanio, 1,-3, % de talco, ,1-1, % de citrato de trietilo y/o glicerina y ,4-,4 % de óxido férrico, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso total de la mezcla resultante de la etapa b). Shellac® y, en particular las sales hidrosolubles del mismo, son componentes preferidos; se prefiere particularmente una mezcla 1:1 de sales de potasio y amonio de Shellac®.

Según un aspecto preferido adicional, en la etapa a) se añade al menos otro ingrediente activo, seleccionado entre 1-15 % de sulfato de glucosamina, 8-12 % de sulfato de condroitina, 1-15 % de metilsulfonilmetano (MSM), ,1-,5 % de vitamina Be, ,4-,2 % de vitamina B12 y ,3-,15 % de ácido fólico, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso de SAMe.

Cualquier excipiente mencionado, concretamente todos los componentes mencionados anteriormente menos SAMe, los derivados de la misma y los demás ingredientes activos mencionados anteriormente, usado en el procedimiento de la invención, según una realización preferida e incluyendo el recubrimiento gastrorresistente, es un ingrediente totalmente natural.

Según un segundo aspecto, la invención describe comprimidos que comprenden SAMe y/o uno de los derivados farmacéutica y/o dietéticamente aceptables de la misma obtenibles mediante los procedimientos anteriormente descritos.

Los comprimidos obtenibles mediante el procedimiento de la invención comprenden preferiblemente solo componentes totalmente naturales y experimentan un aumento de humedad aproximadamente 4 veces menor que los comprimidos que contienen SAMe (por ejemplo, aquellos vendidos por Knoll con la marca comercial Samyr®).

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

Ejemplo 1

En los siguientes comprimidos, si no se especifica otra cosa, las iniciales usadas tienen los significados y unidades de medida enumerados a continuación: T= temperatura (°C.); t= tiempo (meses); H.R.= humedad relativa (%); AD= adenosina (% en peso del peso del ión de SAMe); MTAD= metiltioadenosina (% en peso del peso del ión de SAMe); SAMe=ión de SAMe (mg/comprimido-comp); V.B6= vitamina B6 (mg/comp); V.Bi2= vitamina B12 (mg/comp); AF= ácido fólico (mg/comp);... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de comprimidos que comprenden S-adenosilmetionina y/o uno de los derivados farmacéutica y/o dietéticamente aceptables de los mismos seleccionados entre las sales con ácido sulfúrico y/o ácido para-toluenosulfónico, que comprende a una humedad relativa menor o igual al 2 %, a 2 °C, las siguientes etapas:

a) combinación del principio activo S-adenosilmetionina y/o un derivado farmacéutica y dietéticamente aceptable del mismo con 1,-3, % de sulfato y/o fosfato de calcio, 1,-1, % de carbonato de calcio y/o magnesio, 1,-15, % de behenato y/o palmitoestearato de glicerol y ,5-5, % de sílice, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso de la S-adenosilmetionina;

b) compresión de la mezcla resultante de la etapa a);

c) recubrimiento de la mezcla resultante de la etapa b) con ,5-2,5 % de dipalmitoilestearato de glicerilo (Biogapress vegetal) y ,5-2,5 % de triglicérido caprílico/cáprico (Labrafac cc) a una temperatura de 35-45 °C después de 1 a 3 minutos a 6-65 °C, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso total de la mezcla resultante de la etapa b).

2. Procedimiento según la reivindicación 1 que comprende, después de la combinación de la etapa a):

a') la precompresión de la mezcla resultante de la etapa a); y

a") la granulación de la mezcla resultante de la etapa a).

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en la etapa a), se añaden 1,- 3, % en peso de celulosa microcristalina anhidra al peso de la S-adenosilmetionina.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los comprimidos se recubren con una película gastrorresistente.

5. Procedimiento según la reivindicación anterior, en el que la película gastrorresistente comprende 1,-5, % de Eudragil y/o Shellac y/o al menos una sal hidrosoluble de Shellac, 1,-3,% de dióxido de titanio, 1,-3, % de talco, ,1-1, % de citrato de trietilo y/o glicerina y ,4-,4 % de óxido férrico, estando las cantidades expresadas como porcentajes en peso del peso total de la mezcla resultante de la etapa b).

6. Procedimiento según las reivindicaciones 4 o 5, en el que la película gastrorresistente comprende 1,-5, % de Shellac y/o al menos una sal hidrosoluble de Shellac, 1,-3, % de dióxido de titanio, 1,-3, % de talco, ,1-1, % de citrato de trietilo y ,4-,4 % de óxido férrico, estando las cantidades expresadas como porcentajes en peso del peso total de la mezcla resultante de la etapa b).

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 o 6, en el que la película gastrorresistente comprende 1,-5, % de al menos una sal hidrosoluble de Shellac.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores de 4 a 7, en el que la película gastrorresistente comprende 1,-5, % de una mezcla 1:1 de sales de potasio y amonio de Shellac.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en la etapa a), se añade al menos otro ingrediente activo.

1. Procedimiento según la reivindicación anterior, en el que dicho otro ingrediente activo se selecciona entre 1-15 % de sulfato de glucosamina, 8-12 °C de sulfato de condroitina, 1-15 % de metilsulfonilmetano, ,1- ,5 % de vitamina Be, ,4-,2 % de vitamina B12 y ,3-,15 % de ácido fólico, estando expresadas las cantidades como porcentajes en peso del peso de S-adenosilmetionina.