Sales estables de S-adenosilmetionina y procedimiento para la preparación de las mismas.

Sales de S-adenosilmetionina (SAMe) de fórmula (I):

en la que:



HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5 seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-10 butanodisulfónico;

n m y son independientemente un número en el intervalo de 0,5 a 2,0;

Y es un óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IT2007/000736.

Solicitante: GNOSIS S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: Piazza del Carmine 4 20121 Milano ITALIA.

Inventor/es: BERNA, MARCO, VALOTI, ERMANNO, GIOVANNONE, DANIELE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7076 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
  • A61P25/24 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antidepresivos.
  • C07H19/16 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales de purina.

PDF original: ES-2536402_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Sales estables de S-adenosilmetionina y procedimiento para la preparación de las mismas.

La S-adenos¡lmet¡on¡na (SAMc) es un donante fisiológico de grupos metilo presente en todos los organismos vivos y utilizado en reacciones enzimáticas de transmetilación.

Por lo tanto, dicha sustancia presenta un papel de considerable importancia biológica y esencialmente se utiliza clínicamente como antidepresivo.

El término "SAMe" pretende indicar tanto la mezcla racémica como los diastereoisómeros individuales (RS)-(+)-S- adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] y (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], también en mezclas diferentes de la mezcla racémica.

Sin embargo, es conocida la dificultad de utilizar S-adenosilmetionina como fármaco y/o producto dietético, ya que es extremadamente inestable a temperaturas superiores a °C o en presencia de humedad, tanto por la degradación del principio activo como la suma de los dos diastereoisómeros y como transformación de (SS)-(+)-S-adenosil-L- metionina activa en (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina inactiva (racemización de la sustancia).

La SAMe corresponde a la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

La SAMe participa en un gran número de procesos metabólicos de importancia fundamental para el cuerpo humano, y su deficiencia, por lo tanto, subyace a muchas disfunciones orgánicas.

Aunque se ha conocido desde hace mucho tiempo la importancia biológica de dicho producto, la posibilidad de examinarlo y utilizarlo como fármaco y/o producto dietético sólo se ha desarrollado recientemente, principalmente debido a su extrema inestabilidad a temperaturas superiores a °C.

Hasta el 1975 no se pudo preparar una sal SAMe suficientemente estable sucesivamente a 25°C (patente US n° 3.893.999), seguida después de otras sales con buena estabilidad también a 45°C (patentes US n° 3.954.726 y US n° 4.57.686).

Más concretamente, la patente US n° 3.893.999 describe el tri-p-toluenosulfonato de SAMe; la patente US n° 3.954.726 describe disulfato di-p-toluenosulfonato de SAMe; la patente US n° 4.57.686 describe un grupo de sales de SAMe que pueden denominarse globalmente SAMe, 4RSO3H o SAMe 3RSO3H, en donde RSO3H indica un equivalente ácido disulfónico que puede sustituir parcialmente los equivalentes de ácido sulfúrico.

La solicitud de patente US n° 221147 describe un procedimiento para preparar sales de (SS.RS)-SAM en las que el diastereoisómero salificado RS(+) SAMe se encuentra presente en una cantidad muy inferior que el diastereoisómero salificado SS(+) SAMe.

La solicitud de patente internacional n° 274244 describe sales estables de donantes de metilos, tales como SAMe o betaína, con ácido fítico.

Se ha descubierto inesperadamente que se obtienen sales de SAMe con una estabilidad mejorada durante el tiempo mediante la salificación de SAMe con ,5 a 2, moles/mol de un ácido inorgánico fuerte con una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5 añadido con ,5 a 1, moles/mol de un óxido y/o sal. Dicho óxido y/o sal preferentemente se selecciona de entre óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos.

Dichas sales de SAMe según la presente invención preferentemente contienen un porcentaje elevado de SAMe. Más preferentemente, el porcentaje de SAMe en las sales anteriormente indicadas es por lo menos de 7% en peso, y todavía más preferentemente es de entre 75% y 9%.

Las sales de SAMe que contienen cantidades menores de ácido, óxido y/o sales resultan inaceptables para la utilización terapéutica, ya que se encuentran sujetos a fenómenos de degradación.

De hecho, se ha observado que la presencia de incluso pequeños porcentajes de productos de degradación resulta Inaceptable, no sólo porque conduce a pérdidas de actividad, sino que también, y principalmente, porque provoca la formación de metabolitos que han resultado ser tóxicos. Por lo tanto, el objeto de la presente invención son sales SAMe que presentan la fórmula general (I) siguiente.

NH2

**(Ver fórmula)**

en la que:

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5, n y m se encuentran independientemente en el intervalo de ,5 a 2,,

Y es un óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos,

HX es un ácido seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-butanodisulfónico.

Los ejemplos de sales SAMe según la presente invención preferentemente corresponden a las fórmulas generales (II) y (III) siguientes:

**(Ver fórmula)**

nh2

ch3

**(Ver fórmula)**

OOCHCCH2CH2S-------

**(Ver fórmula)**

NHj

OH OH

2HX ÍY

OH)

en las que:

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5;

Y es óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos.

HX es un ácido seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-butanodisulfónico.

Según la presente invención, la pKa de los ácidos anteriormente indicados corresponde a los valores siguientes:

HCI pKa<,5; H2S4 pKa-i<,5, pKa2=1,92 (constante de segunda ionización o disociación); H3PO4 pKai<,5, pKa2=2,12 (constante de segunda ionización o disociación), pKa3=2,3 (constante de tercera ionización o disociación).

La estabilidad mejorada de las sales de SAMe de la presente invención también correlaciona directamente con el tamaño y la forma del producto mismo en la etapa de secado. Ello se debe a que la forma y tamaño de los polvos finales influyen sobre la higroscopicidad del producto, que determina la estabilidad del mismo en la medida en que cuanto más se aproxime el valor de higroscopicidad a cero, mayor será la estabilidad de la sal de SAMe.

En particular, los tamaños de partícula de la sal según la presente invención preferentemente se encuentran comprendidos en el intervalo de entre 2 y 5 pm, más preferentemente en el intervalo de entre 5 y 3 pm, y las partículas preferentemente presentan una forma ovalada o esférica, más preferentemente esférica.

La etapa de secado del producto según la presente invención se produce mediante un etapa de liofilización, precedida por una etapa de congelación mediante enfriamiento por pulverización ultrasónica.

Dicha congelación preferentemente se lleva a cabo siguiendo el método descrito en el documento US77636.

Las sales de SAMe según la presente invención contienen además un elevado porcentaje del diastereoisómero activo, (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina, de SAMe.

Dicho porcentaje de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina preferentemente es de por lo menos 8% en peso, más preferentemente de entre 85% y 95%, calculado con respecto a la suma de los dos diastereoisómeros.

Otro objeto de la invención es la utilización de por lo menos las sales de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

nHX mY

)

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5; n y m se encuentran comprendidos independientemente en el intervalo de entre ,5 y 2,;

Y es un óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de estados depresivos.

HX es un ácido seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-butanodisulfóncio.

Se proporcionan los ejemplos siguientes con el fin de entender mejor la invención, aunque sin limitarla en modo alguna.

Ejemplos

Ejemplo 1

En dos alícuotas de 1 mi de agua destilada se disolvieron 4 gramos de SAMe que contenían, respectivamente, ,5 ó 2, moles de ácido sulfúrico.

Las soluciones obtenidas se filtraron a través de filtros de ,2 pm para clarificarlas por completo.

A las soluciones acuosas preparadas de esta manera se les añadieron, respectivamente, ,5 o 1, moles de óxido de magnesio y se filtraron nuevamente por un filtro de ,2 pm.

Las dos sales preparadas de esta manera se sometieron a congelación rápida con el método de enfriamiento mediante pulverización y posteriormente se sometieron a lloflllzaclón.

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Sales de S-adenosilmetionina (SAMe) de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

NH2

nHX mY

CH3

N

OOCHCCH2CH2---------S-------CH2

**(Ver fórmula)**

O

NH2

OH

OH

en la que:

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5 seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-butanodisulfónico;

n m y son independientemente un número en el intervalo de ,5 a 2,;

Y es un óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos.

2. Sal según la reivindicación 1, en la que Y es MgCh.

3. Sal según la reivindicación 1, en la que Y es CaCh.

4. Sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de partículas ovaladas o esféricas.

5. Sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que presenta un tamaño de partícula en el intervalo de 2

a 5 pm.

6. Sal según la reivindicación 5, que presenta un tamaño de partícula en el intervalo de 5 a 3 pm.

7. Sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende por lo menos 7% en peso de SAMe, preferentemente de 75 a 9%.

8. Utilización de por lo menos una sal según las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los estados depresivos.


 

Patentes similares o relacionadas:

Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades humanas, del 24 de Abril de 2019, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC): Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** sus sales, tautómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R1 es CF3, X se selecciona entre CH2, NH, CHPh, CH2CH2, […]

Composiciones nootrópicas para mejorar el rendimiento de la memoria, del 22 de Abril de 2019, de Pharnext: El uso no terapéutico de una combinación de al menos dos compuestos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida o sal(es) de […]

Piroglutamato de vortioxetina, del 16 de Abril de 2019, de H. LUNDBECK A/S: Piroglutamato de vortioxetina

Medicamento para tratar una enfermedad relacionada con una disfunción de la transmisión sináptica dopaminérgica, del 10 de Abril de 2019, de L'AIR LIQUIDE, SOCIETE ANONYME POUR L'ETUDE ET L'EXPLOITATION DES PROCEDES GEORGES CLAUDE: Combinación medicamentosa que comprende xenón gaseoso y al menos un antagonista de los receptores NMDA, en forma líquida o sólida, para tratar una enfermedad causada […]

Uso de modulador del receptor S1P, del 4 de Abril de 2019, de NOVARTIS AG: Un modulador del receptor S1P para usar en la prevención, inhibición o el tratamiento del síndrome de Rett en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar […]

Moduladores negativos de octahidro-ciclopenta[c]pirrol selectivo de NR2B, del 4 de Abril de 2019, de Cadent Therapeutics, Inc: Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo, en la que: L1 es alquilo C2-C4 […]

Profármacos antagonistas de NMDA, del 3 de Abril de 2019, de ASTRAZENECA AB: Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde R1 es**Fórmula** en donde AA es un aminoácido natural enlazado con enlaces peptídicos, o una sal farmacéuticamente […]

Agente para prevenir o mejorar el deterioro de la función cerebral, del 3 de Abril de 2019, de KYOWA HAKKO BIO CO., LTD: Agente para la utilización en la protección de las células neuronales cerebrales de la muerte celular, que comprende citrulina o una sal de […]

Otras patentes de GNOSIS S.P.A.

 

Otras patentes de la CIP C07H19/16