Sales estables de S-adenosilmetionina y procedimiento para la preparación de las mismas.

Sales de S-adenosilmetionina (SAMe) de fórmula (I):

en la que:

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5 seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-10 butanodisulfónico;

n m y son independientemente un número en el intervalo de 0,5 a 2,0;

Y es un óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos.

Sales estables de S-adenosilmetionina y procedimiento para la preparación de las mismas.

La S-adenos¡lmet¡on¡na (SAMc) es un donante fisiológico de grupos metilo presente en todos los organismos vivos y utilizado en reacciones enzimáticas de transmetilación.

Por lo tanto, dicha sustancia presenta un papel de considerable importancia biológica y esencialmente se utiliza clínicamente como antidepresivo.

El término "SAMe" pretende indicar tanto la mezcla racémica como los diastereoisómeros individuales (RS)-(+)-S- adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] y (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], también en mezclas diferentes de la mezcla racémica.

Sin embargo, es conocida la dificultad de utilizar S-adenosilmetionina como fármaco y/o producto dietético, ya que es extremadamente inestable a temperaturas superiores a °C o en presencia de humedad, tanto por la degradación del principio activo como la suma de los dos diastereoisómeros y como transformación de (SS)-(+)-S-adenosil-L- metionina activa en (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina inactiva (racemización de la sustancia).

La SAMe corresponde a la fórmula siguiente:

La SAMe participa en un gran número de procesos metabólicos de importancia fundamental para el cuerpo humano, y su deficiencia, por lo tanto, subyace a muchas disfunciones orgánicas.

Aunque se ha conocido desde hace mucho tiempo la importancia biológica de dicho producto, la posibilidad de examinarlo y utilizarlo como fármaco y/o producto dietético sólo se ha desarrollado recientemente, principalmente debido a su extrema inestabilidad a temperaturas superiores a °C.

Hasta el 1975 no se pudo preparar una sal SAMe suficientemente estable sucesivamente a 25°C (patente US n° 3.893.999), seguida después de otras sales con buena estabilidad también a 45°C (patentes US n° 3.954.726 y US n° 4.57.686).

Más concretamente, la patente US n° 3.893.999 describe el tri-p-toluenosulfonato de SAMe; la patente US n° 3.954.726 describe disulfato di-p-toluenosulfonato de SAMe; la patente US n° 4.57.686 describe un grupo de sales de SAMe que pueden denominarse globalmente SAMe, 4RSO3H o SAMe 3RSO3H, en donde RSO3H indica un equivalente ácido disulfónico que puede sustituir parcialmente los equivalentes de ácido sulfúrico.

La solicitud de patente US n° 221147 describe un procedimiento para preparar sales de (SS.RS)-SAM en las que el diastereoisómero salificado RS(+) SAMe se encuentra presente en una cantidad muy inferior que el diastereoisómero salificado SS(+) SAMe.

La solicitud de patente internacional n° 274244 describe sales estables de donantes de metilos, tales como SAMe o betaína, con ácido fítico.

Se ha descubierto inesperadamente que se obtienen sales de SAMe con una estabilidad mejorada durante el tiempo mediante la salificación de SAMe con ,5 a 2, moles/mol de un ácido inorgánico fuerte con una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5 añadido con ,5 a 1, moles/mol de un óxido y/o sal. Dicho óxido y/o sal preferentemente se selecciona de entre óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos.

Dichas sales de SAMe según la presente invención preferentemente contienen un porcentaje elevado de SAMe. Más preferentemente, el porcentaje de SAMe en las sales anteriormente indicadas es por lo menos de 7% en peso, y todavía más preferentemente es de entre 75% y 9%.

Las sales de SAMe que contienen cantidades menores de ácido, óxido y/o sales resultan inaceptables para la utilización terapéutica, ya que se encuentran sujetos a fenómenos de degradación.

De hecho, se ha observado que la presencia de incluso pequeños porcentajes de productos de degradación resulta Inaceptable, no sólo porque conduce a pérdidas de actividad, sino que también, y principalmente, porque provoca la formación de metabolitos que han resultado ser tóxicos. Por lo tanto, el objeto de la presente invención son sales SAMe que presentan la fórmula general (I) siguiente.

NH2

en la que:

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5, n y m se encuentran independientemente en el intervalo de ,5 a 2,,

Y es un óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos,

HX es un ácido seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-butanodisulfónico.

Los ejemplos de sales SAMe según la presente invención preferentemente corresponden a las fórmulas generales (II) y (III) siguientes:

nh2

ch3

OOCHCCH2CH2S-------

NHj

OH OH

2HX ÍY

OH)

en las que:

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5;

Y es óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos.

HX es un ácido seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-butanodisulfónico.

Según la presente invención, la pKa de los ácidos anteriormente indicados corresponde a los valores siguientes:

HCI pKa<,5; H2S4 pKa-i<,5, pKa2=1,92 (constante de segunda ionización o disociación); H3PO4 pKai<,5, pKa2=2,12 (constante de segunda ionización o disociación), pKa3=2,3 (constante de tercera ionización o disociación).

La estabilidad mejorada de las sales de SAMe de la presente invención también correlaciona directamente con el tamaño y la forma del producto mismo en la etapa de secado. Ello se debe a que la forma y tamaño de los polvos finales influyen sobre la higroscopicidad del producto, que determina la estabilidad del mismo en la medida en que cuanto más se aproxime el valor de higroscopicidad a cero, mayor será la estabilidad de la sal de SAMe.

En particular, los tamaños de partícula de la sal según la presente invención preferentemente se encuentran comprendidos en el intervalo de entre 2 y 5 pm, más preferentemente en el intervalo de entre 5 y 3 pm, y las partículas preferentemente presentan una forma ovalada o esférica, más preferentemente esférica.

La etapa de secado del producto según la presente invención se produce mediante un etapa de liofilización, precedida por una etapa de congelación mediante enfriamiento por pulverización ultrasónica.

Dicha congelación preferentemente se lleva a cabo siguiendo el método descrito en el documento US77636.

Las sales de SAMe según la presente invención contienen además un elevado porcentaje del diastereoisómero activo, (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina, de SAMe.

Dicho porcentaje de (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina preferentemente es de por lo menos 8% en peso, más preferentemente de entre 85% y 95%, calculado con respecto a la suma de los dos diastereoisómeros.

Otro objeto de la invención es la utilización de por lo menos las sales de fórmula (I):

nHX mY

)

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5; n y m se encuentran comprendidos independientemente en el intervalo de entre ,5 y 2,;

Y es un óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de estados depresivos.

HX es un ácido seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-butanodisulfóncio.

Se proporcionan los ejemplos siguientes con el fin de entender mejor la invención, aunque sin limitarla en modo alguna.

Ejemplos

Ejemplo 1

En dos alícuotas de 1 mi de agua destilada se disolvieron 4 gramos de SAMe que contenían, respectivamente, ,5 ó 2, moles de ácido sulfúrico.

Las soluciones obtenidas se filtraron a través de filtros de ,2 pm para clarificarlas por completo.

A las soluciones acuosas preparadas de esta manera se les añadieron, respectivamente, ,5 o 1, moles de óxido de magnesio y se filtraron nuevamente por un filtro de ,2 pm.

Las dos sales preparadas de esta manera se sometieron a congelación rápida con el método de enfriamiento mediante pulverización y posteriormente se sometieron a lloflllzaclón.

1. Sales de S-adenosilmetionina (SAMe) de fórmula (I):

NH2

nHX mY

CH3

N

OOCHCCH2CH2---------S-------CH2

O

NH2

OH

OH

en la que:

HX es un ácido mineral fuerte que presenta una constante de disociación ácida (pKa) inferior a 2,5 seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido disulfónico y/o ácido 1,4-butanodisulfónico;

n m y son independientemente un número en el intervalo de ,5 a 2,;

Y es un óxido de calcio, óxido de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio y/o una mezcla de los mismos.

2. Sal según la reivindicación 1, en la que Y es MgCh.

3. Sal según la reivindicación 1, en la que Y es CaCh.

4. Sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de partículas ovaladas o esféricas.

5. Sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que presenta un tamaño de partícula en el intervalo de 2

a 5 pm.

6. Sal según la reivindicación 5, que presenta un tamaño de partícula en el intervalo de 5 a 3 pm.

7. Sal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende por lo menos 7% en peso de SAMe, preferentemente de 75 a 9%.

8. Utilización de por lo menos una sal según las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los estados depresivos.