Uso de S-adenosilmetionina (SAM) y superóxido dismutasa (SOD) para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El uso de S-adenosilmetionina (SAM) en combinación con superóxido dismutasa (SOD) para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/001323.

Solicitante: GNOSIS S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: Piazza del Carmine 4 20121 Milano ITALIA.

Inventor/es: ROSSINI, MAURO, SCARPA,SIGFRIDO, FUSO,ANDREA, DAMIANI,ROSELLINA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7076 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
  • A61K38/44 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Oxidoreductasas (1).
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.

PDF original: ES-2550461_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Uso de S-adenosilmetionina (SAM) y superóxido dismutasa (SOD) para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzhelmer

La presente Invención se refiere al uso de S-adenosilmetionina (SAM) en combinación con la superóxido dismutasa (SOD) para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una forma neurodegenerativa muy extendida de demencia que afecta a un alto porcentaje de la población mundial de más de 70 años de edad, con una proporción de 1:2 entre hombres y mujeres. La incidencia de la EA es cada vez mayor, ya que la forma no genética más común comienza en torno a los 70-75 años, y la esperanza de vida es cada vez mayor debido a los mayores niveles de vida combinados con los avances de la medicina y la farmacología. La enfermedad también existe como una forma de transmisión genética asociada con mutaciones en algunos lugares cromosómicos 14, 19 y 21 (típicos de las personas que padecen el síndrome de Down). El Inicio temprano de la forma familiar de la EA tiene lugar en torno a los 50 años de edad, y provoca la degeneración cerebral seguida de la muerte en 2-3 años. La forma de aparición tardía de la enfermedad también da lugar a la degeneración del cerebro y a la muerte, pero en un período de 10 o más años.

El cerebro presenta un gran número de placas en los espacios interneuronales y los ovillos neurofibrilares típicos de las neuronas, especialmente los de la corteza cerebral, el hipocampo y la amígdala, y en otras partes del cerebro con funciones cognitivas. Las placas amiloides, también conocidas como placas seniles, son polímeros del péptido P-amllolde (AP), que deriva de una proteína mayor: la proteína precursora de p-amiloide (APP). La APP es un miembro de la superfamilia altamente conservada de glucoproteínas transmembrana.

En la última década, los científicos dedicados a la investigación sobre la EA han realizado numerosos estudios con miras a comprender su etiología, sobre todo en lo relativo a los mecanismos moleculares. La investigación sobre los componentes moleculares y su regulación puede aclarar sus perspectivas terapéuticas y de diagnóstico. La atención se ha centrado en las presenilinas, cuyo papel en el procesamiento de la APP y, por lo tanto, en la producción de Ap, parece ser muy significativo. Se ha demostrado que estas proteínas, la presenilina 1 (PS1) y la presenilina 2 (PS2), presentan una actividad enzimática o regulan las actividades de otras enzimas, en concreto, de las secretasas que escinden la APP en catabolitos normalmente degradables (a-secretasa) o en péptido Ap (P- y y- secretasa). En la EA familiar, las mutaciones de los genes que codifican PS1 y PS2 conducen a una producción excesiva de Ap y a la acumulación de la isoforma Ap-42, en particular, que es altamente amiloidogénica. Recientemente, los experimentos en ratones con PS1 desactivada evidenciaron una gran reducción en la actividad de la y-secretasa, demostrando que PS1, además de pertenecer al complejo y-secretasa, también es principalmente responsable de la producción y la acumulación de Ap. En lo que respecta a la p-secretasa, se cree que el producto del gen BACE puede realizar la escisión de la p-secretasa solo.

El desarrollo de inhibidores de la y- y p-secretasa clínicamente útiles podría convertirse en un arma crucial contra la enfermedad de Alzheimer, y actualmente es una de las empresas más emocionantes que se han emprendido en la neurociencia. Se ha demostrado claramente que la actividad de PS1 no se puede suprimir totalmente, porque dicha proteína es necesaria para procesar el factor de transducción Notch-1, un factor crucial para la madurez de muchas células madre, tales como las que participan en la eritropoyesis.

La regulación de la expresión génica por medio de la metilación del ADN se puede estudiar satisfactoriamente en un sistema de cultivo celular capaz de expresar los genes implicados en la EA. Como resultado de los estudios de los presentes inventores, se ha encontrado un indicio muy interesante en los mecanismos de regulación implicados en el envejecimiento, que consiste en un aumento gradual, global, de la hipometilación del ADN en los ancianos, y la acumulación de homocisteína observada en los pacientes que padecen demencia senil. La acumulación de homocisteína y la hipometilación del ADN están correlacionados metabóllcamente, ya que la no conversión de la homocisteína en metionina invierte el metabolismo hacia la síntesis de S-adenosilhomocisteína, que se sabe que es un potente inhibidor de la ADN-metiltransferasa y, por lo tanto, que induce la hipometilación del ADN. De acuerdo con la teoría bien establecida de que muchos genes se expresan cuando las citosinas de secuencias específicas se desmetilan, este patrón bioquímico puede conducir a la expresión de genes no expresados y a la sobreexpresión de genes que normalmente se expresan. Este puede ser el caso de la EA, debido a la sobreexpresión de PS1, en concreto, la y-secretasa puede superar de forma discontinua la actividad de la a-secretasa y, por lo tanto, producir el péptido Ap, que se acumula y puede provocar la enfermedad después de muchos años. Otro indicio adicional del posible papel de la metilación del ADN en la EA es el hallazgo de que los pacientes con EA presentan niveles mucho más bajos post mortero de donantes de metilo en el cerebro. La menor disponibilidad de S-adenosilmetionina (SAM) podría conducir fácilmente a la modificación o al aumento de la expresión de los genes implicados en el metabolismo de la APP, produciendo, con el tiempo, una acumulación de péptido Ap en las placas seniles.

Se han realizado experimentos preliminares en una línea de neuroblastoma (SK-N-SH) que expresa APP, PS1, PS2, BACE, a-secretasa, los otros componentes de y-secretasa y Notch 1. Los cultivos se trataron con un medio de cultivo exento de folato, vitamina B12 y vitamina B6 (con el fin de alterar el metabolismo de la homocisteína), al que

se añadió SAM a diversas concentraciones (para equilibrar los efectos de la privación de vitaminas). Se encontró un aumento en la expresión de PS1 y BACE en el medio exento de vitamina B, y una notable reducción en la expresión de PS1 y BACE tras la administración de SAM. En experimentos realizados con Hpall/PCR en los promotores de APP y PS1, se encontró una gran diferencia en la metllaclón de uno de los sitios CpG del promotor de PS1. Se llegó a la conclusión de que es posible silenciar parcialmente el gen PS1 mediante la administración exógena de SAM. La administración de SAM puede reducir la expresión de PS1, restableciendo el equilibrio metabóllco en favor de la a- secretasa. También se han realizado experimentos con ratones transgénlcos de la cepa TgCRND8, y los controles correspondientes; estos ratones se caracterizan por la presencia del gen APP humano mutado y, por lo tanto, pueden desarrollar placas amiloides en un breve período de tiempo. Estos animales se alimentaron con una dieta completa o una dieta carente de las vitaminas del grupo B. Una vez más, como en las células, se observó un aumento de la expresión de PS1 y BACE.

En ambos modelos experimentales, la alteración de la expresión génlca tuvo el efecto de aumentar las actividades y- y p-secretasa, con la consiguiente superproducción de Ap, que se acumuló formando placas seniles más rápidamente que en los animales tratados con la dieta de control.

Los datos resumidos anteriormente se han presentado en las siguientes publicaciones:

Fuso A., Nicolia V., Cavallaro R. A., Ricceri L., DAnselml F., Coluccla P., Calamandrel G. y Scarpa S. 2008. "B- Vitamin Deprivation Induces Hyper-homocysteinemla and Brain S-adenosylhomocsytelne, Depletes Braln S- adenosylmethionine, and Enhances PS1 and BACE Expression and Amylold-p Deposltlon ¡n Mlce". Mol. Cell. Neurosci. 37: 731-746.

Fuso A., Cavallaro R. A., Zampelli A., DAnselmi F., Plscopo P., Confalonl A. y Scarpa S. 2007. "y-secretase ¡s differentially modulated by alterations of Homocysteine cycle in neuroblastoma and glloblastoma cells". J. Alz. Dis. 11: 275-290.

Cavallaro R. A., Fuso A., D'Anselmi F. y Scarpa S. 2006. "The effect of S-adenosylmethyon¡ne on CNS gene expression studied by cDNA mycroarrays analysis". J. Alz. Disease. 9: 415-419.

Scarpa S., Cavallaro R. A., D'Anselmi F. y Fuso A. 2006. "Gene silenclng through methylatlon: an eplgenetlc intervention on Alzheimer Disease". J. Alz. Disease. 9: 407-414.

Fuso A., Seminara L., Cavallaro R. A., D'Anselmi F. y Scarpa S. 2004. "Homocystelne/S-adenosylmethlonlne Cycle Alterations Unbalance DNA Methylation Status with Consequent Up-regulatlon of Beta-amylold Productlon". Mol.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El uso de S-adenosilmetionina (SAM) en combinación con superóxido dismutasa (SOD) para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

5 2. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento inhibe la sobreexpresión de PS1 y BACE.

3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en el que los medicamentos se administran por vía oral.

4. Productos que contienen como únicos principios activos (i) S-adenosilmetionina y (ii) superóxido dismutasa, en forma de una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

10 5. Productos según la reivindicación 4, en los que la SAM adopta la forma de tosilato, butanodisulfonato, disulfato

tosilato, disulfato ditosilato o disulfato monotosilato, o está contenida en células de Saccharomyces cerevisiae enriquecidas con SAM.


 

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