Derivados de piridazinona.

Compuestos seleccionados del grupo**Fórmulas**

así como sus sales,

tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/008360.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: DORSCH, DIETER, SCHADT, OLIVER, BLAUKAT,ANDREE, STIEBER,Frank.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/506 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D403/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D453/02 C07D […] › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

PDF original: ES-2532139_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de piridazinona ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, en particular de las tirosina quinasas y/o de las serina treonina quinasas desempeñan un papel fundamental, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, y a la utilización de los compuestos para tratar enfermedades asociadas a la quinasa.

La presente invención hace referencia en particular a compuestos y a la utilización de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasa Met desempeñan un papel fundamental.

Uno de los mecanismos principales a través de los cuales se produce la regulación de las células consiste en la transducción de las señales extracelulares mediante la membrana, las cuales a su vez modulan vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteína constituye un proceso mediante el cual las señales intracelulares se propagan de molécula a molécula, lo que finalmente da como resultado una respuesta de la célula. Estas cascadas de transducción de señal están reguladas en alto grado y con frecuencia se superponen, como sucede en el caso de la presencia de proteinquinasas, así como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas se produce predominantemente en los radicales de serina, treonina o tirosina y, debido a ello, las proteinquinasas han sido clasificadas de acuerdo con su especificidad en cuanto a la clase de fosforilación, es decir, de serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación consiste en un proceso de esta clase muy extendido en las células y los fenotipos de las células son influenciados en su mayor parte por la actividad de estas vías, actualmente se supone que una cantidad de estados de enfermedades y/o enfermedades pueden atribuirse a una actividad diferente o a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasa. Por esta razón se le prestó gran atención a la caracterización de esta proteína y a los compuestos capaces de modular su actividad (véase el artículo general: Weinstein-Oppenhelmery otros, Pharma. &Therap., 2, 88, 229-279).

El papel del receptor tirosina quinasa Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de inhibición de la activación de la Met dependiente del HGF(hepatocycte growth factor) son descritos por S. Berthou y otros en Oncogene, vol. 23, N° 31, páginas 5387-5393 (24). El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol- ¡ndollna, es potencialmente adecuado para combatir el cáncer.

Otro inhibidor de quinasa Met para la terapia oncológica es descrito por J.G. Christensen y otros en Cáncer Res. 23, 63(21), 7345-55.

Otro inhibidor de tirosina quinasa adecuado para combatir el cáncer es descrito por H. Hov y otros en Clinical Cáncer Research vol. 1, 6686-6694 (24). El compuesto PHA-665752, un derivado del indol, actúa contra el receptor HGF c-Met. En dicho documento se informa además que el HGF y el Met contribuyen de forma considerable en el proceso maligno de diferentes formas de cáncer, por ejemplo en el caso del mieloma múltiple.

La síntesis de compuestos pequeños que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina quinasas y/o de serina/treonina-quinasas, en particular de la quinasa Met, se considera por tanto deseable, constituyendo un objetivo de la presente invención.

Se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular, la presente invención hace referencia a compuestos individuales según la reivindicación 1, comprendidos por la fórmula I, los cuales inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la quinasa Met, a composiciones que contienen esos compuestos, así como a un procedimiento para su utilización para tratar enfermedades y afecciones asociadas a la quinasa Met, como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y propagación de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares como degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, enfermedad neurodegenerativa, psoriasis, restenosis, para la curación de heridas, en caso de rechazo a un trasplante, para tratar enfermedades metabólicas del sistema inmune, también para enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares, también para inestabilidad, permeabilidad y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en particular los tumores de crecimiento rápido, pueden tratarse con inhibidores de quinasa Met. Entre estos tumores sólidos figuran la leucemia monicítica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular.

La presente invención se orienta a un procedimiento para regular, modular o inhibir la quinasa Met para prevenir y/o tratar enfermedades asociadas a la actividad no regulada o alterada de la quinasa Met. En particular, los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden emplearse también para el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Asimismo, los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden utilizarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes, y/o pueden utilizarse para restablecer la efectividad de ciertas quimioterapias y radioterapias oncológicas existentes.

Además, los compuestos indicados de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden utilizarse para aislar e investigar la actividad o la expresión de la quinasa Met. A su vez, dichos compuestos son apropiados en particular para la utilización en procedimientos diagnósticos para enfermedades asociadas a la actividad no regulada o alterada de la quinasa Met.

Es posible demostrar que los compuestos acordes a la invención, en un modelo de tumor de xenotrasplante, presentan un efecto antiproliferativo in vivo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo al trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. A través de la administración de los compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente se logra impedir la proliferación, por ejemplo para impedir el crecimiento de tumores, impedir el crecimiento de la metástasis, para reducir la restenosis que acompaña una cirugía cardiovascular, etc. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para tratar enfermedades permanentes a través de la estabilización o mejora de los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es combinado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o inhibir la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células viables que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Nombre y/o estructura

"A5"

(S)-p¡rrol¡d¡n-2-ác¡do carboxílico -[2-(2-{3-[3-(3-ciano-fen¡l)-6-oxo-6H-p¡r¡dazin-1- ilmet¡l]-fenil}-p¡rimidin-5-

iloxi)-etil]-amida ("A5")

»r\

o

"A6"

(2S,3S)-2-am¡no-N-[2-(2-{3-[3-(3-ciano-fenil)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l]-fenil}-p¡r¡m¡din-5- iloxi )-et¡l]-3-

metoxi-butiramida ("A6")

TV* *1 H P

o

"A7"

(S)-2-acetilam¡no-3-met¡l-N-[2-(2-{3-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1- ilmetil]-fenil}-p¡rimidin-

5-¡loxi)-etil]-butiramida

v^X. i

"A8"

(S)-2-acet¡lam¡no-N-[2-(2-{3-[3-(3-ciano-fenil)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-ilmet¡l]-fen¡l}-p¡r¡m¡d¡n-5- ¡loxi)-etil]-3-

metil-butiramida

"A11"

(S)-2-am¡no-5-(2-{3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-ilmet¡l]-fen¡l}-p¡rimid¡n-5- ¡loxi)-ácido

valeriánico

"A13"

2-{3-[5-(4-dimetilaminometil-ciclohexilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-2H-piridazin-

3-ona

"A13a"

2-{3-[5-(4-aminometil-ciclohexilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2Hpiridazin- 3-ona

"A13b"

3-(1-{3-[5-(4'aminometil`ciclohexilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- il)-benzonitrilo

"A13c"

3-(1-{3-[5-(2-aminometil-ciclopropilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- il)-benzonitrilo

("A13c")

"A14"

2-{3-[5-(1-am¡nometil-cicloprop¡lmetoxí)-pirimidin-2-il]-benzoil}-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-2Hp¡ridaz¡n- 3-ona

"A15"

3-(1-{3-[5-(1-am¡nometil-c¡clprop¡lmet°xi)-pirimidin-2-¡l]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-p¡ridazin-3- ¡l)-benzonítrilo

"A16"

3-(1-{3-[5-((1S,2S)-2-am¡nomet¡l-c¡clopropilmetoxi)-pirimidin-2-il]-benc¡l}-6-oxo-1,6-dihidropiridaz¡n- 3-il)-

benzonitrilo

"A17"

3-(1-{3-[5-((1S,2S)-2-dimetilaminometil-ciclopropilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6- dihidro-piridazin-

3-il)-benzonitrilo

' A18"

2-{3-[5-((1S,2S)-2-aminomet¡l-c¡clopropilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencíl}-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4- il)-2H-

piridazin-3-ona

' A19"

3-(1-{3-[5-((1S,2R)-2-amino-ciclopentiloxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- ¡l)-benzonitrilo

NHZ

"A2"

2-{3-[5-((1S,2R)-2-amino-ciclopentiloxi)-pirimidin-2-il]-benzoil}-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-2Hpiridaz¡n- 3-ona

"A22"

2-{3-[5-(3-hidroxi-cíclopent¡lox¡)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-benc¡l}-6-(1 -metíl-1 H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3- ona

"A23"

3-(1 -{3-[5-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-pírimid¡n-2-¡l]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- ¡l)-benzonítr¡lo

"A24"

3-(1 -{3-[5-(1 -ciclopropilmetil-piperidin-4-ilmetoxi)-piri midín-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-díhídropí rídazín- 3-il)-

benzonitrilo

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, tautómeros y 5 estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier

proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

3. Utilización de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, donde la enfermedad a ser tratada consiste en un tumor

sólido o en un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

4. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y al menos otro componente activo del medicamento.

5. Conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 y/o de sus sales y estereoisómeros que pueden

utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y

(b) una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.


 

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