Derivados de nitrocatecol como inhibidores de la COMT.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que R1 y R2 son independientemente el uno del otro hidrógeno;

X representa un grupo metileno; Y representa un átomo de oxígeno o azufre; n representa el número 0, 1, 2 o 3 y m representa el número 0 o 1; R3 representa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo con la fórmula A, B o C, que está conectado según se indica mediante el enlace no marcado:**Fórmula**

donde R4, R5, R6 y R7 independientemente el uno del otro representan hidrógeno, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C12 o un grupo tioarilo C6-C12, alcanoílo C1-C6 o un grupo aroílo C7-C13, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, cicloalquilamino C3-C12 o heterocicloalquilamino C3-C12, alquilsulfonilo C1-C6 o arilsulfonilo C6-C12, halógeno, haloalquilo C1-C6, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o donde dos o más de los restos R4, R5, R6 y R7 tomados juntos representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos y en la que P representa una unidad central seleccionada entre regioisómeros de 1,2,4- oxadiazol-3,5-diilo y 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, y en donde los regioisómeros de la unidad central incluyen ambos regioisómeros realizables mediante el intercambio del resto nitrocatecol y el resto -(X)n-(Y)m-R3.

Derivados de nitrocatecol como inhibidores de la COMI

La presente invención se refiere a nuevos nitrocatecoles sustituidos, su uso en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico, y composiciones farmacéuticas que los contienen.

A pesar de su uso en la práctica clínica durante varias décadas, la levodopa (L-DOPA) continúa siendo el mejor exponente de fármaco para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. Esto ha ayudado a mantener un gran interés en el desarrollo de inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) basado en la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede proporcionar mejoras clínicas en pacientes aquejados de la enfermedad de Parkinson que están sometidos a tratamiento con L-DOPA y un inhibidor periférico de la aminoácido descarboxilasa (AADC). La razón para el uso de inhibidores de la COMT como auxiliares para la terapia L- DOPA/AADC se basa en su capacidad para reducir la O-metilación metabòlica de la L-DOPA a la 3-O-metil-L-DOPA (la 3-OMD). La duración de la mejora clínica inducida por la L-DOPA es breve como resultado de la corta semivida ;'n v/'vo de la L-DOPA que contrasta con larga semivida de la 3-OMD. Además, la 3-OMD compite con la L-DOPA por el transporte a través de la barrera hematoencefállca (BHE), lo que significa que sólo una cantidad muy limitada de una dosis administrada oralmente de L-DOPA alcanza realmente el sitio de acción, es decir, el cerebro. Normalmente, en sólo unos pocos años de ¡nielar la terapia con L-DOPA con el régimen de dosificación habitual, la mejora clínica inducida por la L-DOPA disminuye al final de cada ciclo de dosis, dando lugar al así llamado patrón de "reducción de la respuesta" de las fluctuaciones motoras. Se ha descrito una relación muy próxima entre el fenómeno de "reducción de la respuesta" y la acumulación de la 3-OMD (Tohgl, H., et al., /Veurosc/. Leffers, 132:19-22, 1992). Se ha especulado que esto puede ser consecuencia de una penetración defectuosa en el cerebro de la L-DOPA debida a la competición por el sistema de transporte a través de la BHE con la 3-OMD (Reches, A. et al., /Veuro/ogy, 32:887-888, 1982) o, más simplemente, que hay menos L-DOPA disponible para alcanzar el cerebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., C/;'n. /Veuropharmaco/., 7:35-49, 1984). En efecto, la Inhibición de la COMT protege a la L-DOPA de la degradación metabòlica en la periferia mediante O-metllaclón, de modo que con dosis repetidas de L-DOPA, se aumenta la concentración plasmática media de L-DOPA. Además de reducir la competición por el transporte en el cerebro, un porcentaje significativamente mayor de la dosis de L-DOPA administrada oralmente es capaz de alcanzar el sitio de acción. Así pues, la Inhibición de la COMT sirve para aumentar la biodisponibilidad de la L-DOPA y la duración de la acción antlparklnsonlana se prolonga con dosis únicas de L-DOPA (Nutt, J.G., Lance/, 351:1221- 1222,1998).

Los inhibidores más potentes de la COMT hasta ahora comunicados son la 3,4-dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, Patente de Australia AU-B-69764/87), la (E)-2-clano-N,N-dietil-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (Entacapona, Patente de Alemania DE 3740383 A1) y la BIA 3-202 (Patente de Estados Unidos US 6512136) que tienen todas constantes de inhibición en el rango nanomolar bajo. Aunque comparten esencialmente el mismo farmacóforo, la tolcapona se diferencia de la entacapona y la BIA 3-202 en que penetra fácilmente en el sistema nervioso central (SNC) y es capaz de Inhibir la COMT cerebral así como la COMT periférica. Se podría especular que la Inhibición central puede ser menos Importante si la acción más significativa de la inhibición de la COMT es prevenir la degradación de la L-DOPA en la periferia. De hecho, el uso de inhibidores de la COMT que no penetran en el cerebro a dosis clínicamente relevantes puede evitar potenciales efectos secundarios indeseados en el SNC de estos agentes.

Otro serlo problema que ha surgido desde que estos inhibidores de la COMT se introdujeron en la práctica clínica se relaciona con el potencial de estos xenobióticos basados en el nitrocatecol para causar un daño hepático grave (hepatotoxicidad). De hecho, poco después de su lanzamiento, la tolcapona se retiró del mercado después de que se comunicaran varios casos de hepatotoxicidad incluyendo las tres desafortunadas muertes de hepatitis fulminante fatal. Hoy la tolcapona sólo se puede usar en pacientes con Parkinson que no responden a otros tratamientos y estrictamente sólo con una monitorización regular de la función hepática, lo cual es caro e inconveniente para el paciente. Aunque las causas mecánicas reales de la toxicidad hepática asociada a la tolcapona no se comprenden del todo, estudios /n v/fro han mostrado que la tolcapona se puede reducir metabòlicamente a intermedios reactivos y se ha especulado que estos pueden formar aductos covalentes con proteínas hepáticas que dan como resultado un daño hepatocelular (Smith, K.S. et al, Chem. Res. 7o.x;co/., 16:123-128,2003).

La entacapona por otro lado, aunque comparte el mismo farmacóforo nitrocatecólico con la tolcapona, no está asociada a la toxicidad hepática y se considera por lo general un fármaco seguro. Sin embargo, desgraciadamente, la entacapona es un inhibidor significativamente menos potente de la COMT que la tolcapona y tiene una semivida /n v/vo mucho más corta. Esto significa que la entacapona tiene una duración del efecto muy limitada y como consecuencia, el fármaco se debe administrar en muy altas dosis con cada dosis de L-DOPA tomada por el paciente. Como tal, la eficacia clínica de la entacapona se ha cuestionado - de hecho un estudio reciente (Parashos, S.A. et al., C//n. /Veuropharmaco/., 27(3): 119-123, 2004) revelaba que la principal razón para la interrupción del tratamiento con entacapona en pacientes con la enfermedad de Parkinson era la percepción de una falta de eficacia.

El documento EP 1 167 342 A1 divulga un farmacóforo 3,4-dihidrox¡-5-n¡trobenzoílo sustituido en el carbonilo para inhibidores de la COMT.

El artículo de Terwo et al., Journa/ of Compufer-A/ded-Mo/ecu/ar Des/gn, 17(12), 797-810, 2004, divulga un estudio de la relación estructura-actividad de inhibidores de la COMT que combina métodos de acoplamiento molecular y QSAR-3D.

El artículo de Learmonth et al., 8/ocon/ugafe Chem/sfry, 13(5), 1112-1118, 2002, divulga la síntesis química y la caracterización de conjugados de inhibidores de la COMT.

En resumen, sigue existiendo una clara demanda clínica de un inhibidor de la COMT seguro y eficaz para la terapia adyuvante en el control de los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Preferentemente, el inhibidor de la COMT debe estar dotado de una mayor potencia y duración de la inhibición de la COMT que la entacapona, lo que llevaría a una mayor eficacia clínica. Más preferentemente, el inhibidor de la COMT, a diferencia de la tolcapona, debe tener acceso limitado al SNC, es decir, debe inhibir preferentemente la COMT periférica en lugar de la COMT central. Incluso más preferentemente, el inhibidor de la COMT debe combinar las características mencionadas anteriormente y, además, no debe estar dotado de potencial para causar toxicidad hepática como se ha visto con la tolcapona.

Los presentes autores han descubierto ahora de modo sorprendente que determinados nitrocatecoles son inhibidores muy potentes de la COMT que, además, no presentan riesgo de toxicidad, o lo tienen muy reducido. Asimismo, se ha determinado de un modo inesperado que es la funcionalidad química del sustituyente no catecólico unido al anillo heterocíclico lo que determina la ausencia de efectos tóxicos de los compuestos.

Hasta la fecha, sólo se ha comunicado un ejemplo de un [1,2,4]-oxadiazol nitrocatecólico en el estado de la técnica (Ejemplo 75 de la patente de Australia AU-B-69764/87), siendo este el 5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-¡l)-3- nltroplrocatecol 1, que tiene la estructura química mostrada a continuación;

Esta sustancia es un 3,5-disustitu¡do-[1,2,4]-oxad¡azol con el grupo metilo ocupando la posición C-3 del anillo heterocíclico oxadiazolilo y el farmacóforo nitrocatecólico unido al C-5.

Los presentes autores han estudiado el compuesto oxadiazolilo 1 mencionado anteriormente y han descubierto que es moderadamente activo en el ensayo de inhibición de la COMT (59 % de control, véase la sección experimental). Sin embargo, desgraciadamente, el compuesto 1 presenta un riesgo de toxicidad significativo (55 % de viabilidad celular, véase la sección experimental). Como tal, no se puede considerar que este compuesto particular 1 represente una solución adecuada al presente problema de proporcionar un inhibidor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

Wn

I

O

en la que Ri y F¡2 son independientemente el uno del otro hidrógeno; X representa un grupo metileno; Y representa un átomo de oxígeno o azufre; n representa el número 0, 1, 2 o 3 y m representa el número 0 o 1; R3 representa un grupo N-óxido de piridina de acuerdo con la fórmula A, B o C, que está conectado según se indica mediante el enlace no marcado:

donde R4, Rs, R6 y R7 independientemente el uno del otro representan hidrógeno, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C12 o un grupo tioarilo C6-C12, alcanoílo C1-C6 o un grupo aroílo C7-C13, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, cicloalquilamino C3-C12 o heterocicloalquilamino C3-C12, alquilsulfonilo C1-C6 o arilsulfonilo C6-C12, halógeno, haloalquilo C1-C6, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o donde dos o más de los restos R4, R5, R6 y R7 tomados juntos representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos y en la que P representa una unidad central seleccionada entre regioisómeros de 1,2,4- oxad¡azol-3,5-diilo y 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, y en donde los regioisómeros de la unidad central incluyen ambos regioisómeros realizables mediante el intercambio del resto nitrocatecol y el resto -(X)n-(Y)m-R3.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula IVA, IVB o IVC,

en las que R4, Rs, R6 y R7 se definen como en la reivindicación 1, en las que Rs y R9 representan hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre 5-[3-(3,5-d¡cloro-1-ox¡-pir¡d¡n-4-¡l)-

[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-1 -oxi-pir¡d¡n-4-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno- 1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1 -ox¡-pir¡d¡n-4-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1 -ox¡-4- tr¡fluoromet¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-benceno-1,2-diol, 5-[3-(4-bromo-1 -oxi-pir¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]- 3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3-(2-cloro-6-metil-1 -oxi-pir¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3- (2- morfolin-4-il-1 -oxi-pir¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-n¡tro-benceno-1,2-diol, 3-nitro-5-[3-(1 -oxi-6-thfluorometil-piridin-

3- ¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-benceno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1 -oxi-6-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡din-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-n¡tro- benceno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1 -ox¡-4-trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3- (2,6-dimetil-1 -ox¡-4-tr¡fluoromet¡l-pir¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1 -oxi-6-fenil-

4- trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxad¡azol-5-¡l]-3-n¡tro-benceno-1,2-diol, 5-[3-(6-metil-1-oxi-2-fen¡l-4-tr¡fluoromet¡l- pir¡d¡n-3-il)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-6-metil-1 -oxi-pir¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-

¡l]-3-n¡tro-benceno-1,2-d¡ol, 5-[3-(2-cloro-4,6-d¡met¡l-1 -oxl-plr¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-d¡ol, 5- [3-(2-bromo-4,6-dimetil-1 -oxi-piridin-3-il)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benceno-1,2-d¡ol, 5-[3-(2-bromo-4,5,6-tr¡met¡l-1 - oxi-piridin-3-¡l)-[1.2.4]oxad¡azol-5-¡l]-3-n¡trobenceno-1,2-d¡ol, 5-[3-(2-cloro-4,5,6-tr¡met¡l-1 -oxi-piridin-3-il)-

[1.2.4] oxad¡azol-5-¡l]-3-r)¡trobenceno-1,2-d¡ol, 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimet¡l-1 -ox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-3- nitrobenceno-1,2-diol, 5-[3-(2-bromo-5-cloro-4,6-d¡met¡l-1 -ox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxad¡azol-5-¡l]-3-n¡trobenceno-1,2-diol y 3-n¡tro-5-[3-(1 -oxi-2-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]oxadiazol-5-il]-benceno-1,2-diol.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-nitro-5-[3-(1-ox¡-4-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-il)-

[1.2.4] oxadiazol-5- il]-benceno-1,2-diol.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-[3-(2-metil-1-ox¡-6-tr¡fluorometil-piridin-3-il)-

[1.2.4] oxadiazol-5- il]-3-nitro-benceno-1,2-diol.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-[3-(6-metil-1-ox¡-4-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-

[1.2.4] oxadlazol-5- ¡l]-3-nltro-benceno-1,2-diol.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-[3-(2-cloro-4,5,6-trlmet¡l-1-ox¡-p¡r¡dln-3-¡l)-

[1.2.4] oxadlazol-5- ¡l]-3-nltrobenceno-1,2-diol.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-nitro-5-[3-(1-ox¡-2-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-

[1.2.4] oxadlazol-5- ¡l]-benceno-1,2-dlol.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-nitro-5-[3-(1-ox¡-6-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-ll)-

[1.2.4] oxadlazol-5- ¡l]-benceno-1,2-dlol.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-[3-(2,5-dlcloro-4,6-d¡met¡l-1-ox¡-p¡r¡d¡n-3-ll)-

[1.2.4] oxadlazol-5- ¡l]-3-nltrobenceno-1,2-dlol.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-[3-(2-bromo-5-cloro-4,6-dlmet¡l-1-ox¡-p¡r¡dln-3-¡l)-

[1.2.4] oxadlazol-5-ll]-3-n¡trobenceno-1,2-dlol.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable es sólido por lo que la preparación sólida está en forma de polvo y/o comprimidos y/o gránulos dlspersables y/o cápsulas

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en terapia.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13 para su uso en el tratamiento de un sujeto aquejado de trastornos del sistema nervioso central o periférico.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13 para su uso en el tratamiento de trastornos anímicos, enfermedad de Parkinson y trastornos parklnsonlanos, síndrome de las piernas Inquietas, alteraciones gastrointestinales, estados de formación de edemas o la hipertensión.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como Inhibidor de la COMI.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13 para su uso en el tratamiento de los trastornos parkinsonlanos.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13 para su uso en el tratamiento del síndrome de las piernas Inquietas.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13 para su uso en el tratamiento de estados de formación de edemas o la hipertensión.

22. Un compuesto o una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en un paciente sometido a tratamiento con L-DOPA y un inhibidor periférico de ia AADC.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto el 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-d¡metil-1-ox¡- pirid¡n-3-¡l)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un paciente sometido a tratamiento con L-DOPA y un inhibidor periférico de la AADC.

5 24. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto es el 5-[3-(2,5-

dicloro-4,6-dimet¡l-1-ox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-n¡trobenceno-1,2-diol para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un paciente sometido a tratamiento con L-DOPA y un inhibidor periférico de la AADC.