Derivados de feniloxadiazol como inhibidores de PGDS.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en el que:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 y

R3 es hidroxialquilo

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de feniloxadiazol como inhibidores de PGDS.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de feniloxadiazol, su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y su uso farmacéutico en el tratamiento de condiciones patológicas que se pueden modular por inhibición de la prostaglandina D sintasa.

Antecedentes de la invención La rinitis alérgica, la enfermedad atópica más común, presenta una prevalencia estimada que oscila de aproximadamente 5 a aproximadamente 22 por ciento de la población humana general y se caracteriza por los síntomas de estornudo, secreción nasal y congestión nasal. Se cree que estos síntomas son provocados por mediadores múltiples liberados de los mastocitos y otras células inflamatorias. Los tratamientos actuales, tales como antihistaminas, tratan con eficacia el estornudo y la secreción nasal, la congestión, pero tienen poco efecto en la congestión, que es un síntoma clave que afecta a la calidad de vida de los pacientes.

El problema local de los alergenos en pacientes con rinitis alérgica, asma bronquial, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica se ha demostrado que da como resultado elevación rápida de los niveles de prostaglandina D2 " (PGD2) " en fluidos de lavado nasal y bronquial, lágrimas y fluidos de la cámara cutánea. La PGD2 presenta muchas acciones inflamatorias, tales como permeabilidad vascular aumentada en la conjuntiva y la piel, resistencia de las vías respiratorias aumentada, estrechamiento de las vías respiratorias e infiltración eosinófila en la conjuntiva y la tráquea. La PGD2 es el principal producto de la ciclooxigenasa de ácido araquidónico producido a partir de mastocitos en el desafío inmunológico [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1.627-1.631, 1.982]. Los mastocitos activados, una fuente principal de PGD2, son uno de los agentes fundamentales en la conducción de la respuesta alérgica en estados tales como asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica y otras enfermedades [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy 33, 550-556, 2.003].

En presencia de compuestos de sulfhidrilo, la PGD2 se forma por la isomerización de PGH2, un precursor común de prostanoides, por acción catalítica de la prostaglandina D sintasa " (PGDS) ". Hay dos isoformas de la enzima PGDS: L-PGDS y H-PGDS. La H-PGDS es una enzima citosólica, que se distribuye en los tejidos periféricos y que se localiza en las células que presentan antígeno, mastocitos, megacariocitos y linfocitos Th2. La acción de la PGD2 producto está mediada por receptores acoplados a proteína G: prostaglandina D " (PD) " y crTH2. Véase (1) Prostaglandin D Synthase: Structure and Function. T. Urade y O. Hayaishi, Vitamin and Hormones, 2.000, 58, 89120, (2) J. J. Murray, N. Engl. J. Med., 25 de Sept. de 1.986; 315 (13) : 800 y (3) Urade et. al., J. Immunology 168: 443-449, 2.002.

Sin desear estar limitados por la teoría, inhibir la formación de PGD2 debería tener un efecto sobre la congestión nasal y, por lo tanto, tener beneficio terapéutico en la rinitis alérgica. Además, se cree que un inhibidor de PGDS debería tener beneficio terapéutico en una serie de diversas indicaciones tales como asma bronquial, degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés) y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una enfermedad ocular degenerativa y progresiva que da como resultado pérdida de visión central, fina, debido a la degeneración de la mácula. La AMD es la causa más común de ceguera en Europa y los Estados Unidos para individuos de más de 50 años.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad inflamatoria, progresiva, que implica bronquitis crónica y enfisema. Los síntomas incluyen limitación del flujo de aire, producción de excesiva de moco, tos, capacidad reducida de ejercicio y calidad de vida reducida.

Se han indicado inhibidores de PGDS. Se indica que el compuesto, HQL-79, es un débil inhibidor de PGDS, y es antiasmático en modelos de conejillo de indias y rata (Matsusshita, et al., Jpn. J. Pharamcol. 78: 11, 1.998) . Se describe el compuesto Tranilast como un inhibidor de PGDS. (Inhibitor y Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthesase. K. Ikai, M. Jihara, K. Fujii, y Y. Urade. Biochemical Pharmacology, 1.989, 28, 2.773-2.676) . Las siguientes solicitudes de patente publicadas también describen inhibidores de PGDS:

Patente de EE.UU. 2008/0207651A1 y Patente de EE.UU. 2008/0146569ª1 -piridin y pirimidin-carboxamidas; Patente Japonesa JP2007-51121 – pirimidin-carboxamidas;

Patente internacional WO 2007/007778 – derivados de benzimidazol;

Patente internacional WO 2008/122787 -piperazin (tio) carboxamidas y

Patente internacional WO 2005/094805 –derivados de imina y amida. 2

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) :

en el que:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 y

R3 es hidroxialquilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar trastornos alérgicos y/o inflamatorios, en particular trastornos tales como: rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y/o degeneración macular relacionada con la edad (AMD) en un paciente con necesidad del mismo por administración al paciente de un compuesto según la fórmula (I) . Otro aspecto de la invención es un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) .

Descripción detallada de la invención Definición de términos.

Como se usó anteriormente, y por toda la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, tienen los siguientes significados:

"Alquilo” significa hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. El alquilo particular tiene 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Alquilo más particular es alquilo inferior. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquílica lineal. “Alquilo inferior” significa 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en una cadena alquílica lineal que puede ser lineal o ramificado.

"Hidroxialquilo” significa OH-alquil-. Hidroxialquilo particular es hidroxialquilo (C1-C6) -. Hidroxialquilo ejemplar incluye 1-hidroxi-1-metil-etilo.

"Compuestos de la presente invención", y expresiones equivalentes, significan que abarcan compuestos de la Fórmula (I) como se describió anteriormente. La referencia a compuestos intermedios, se reivindiquen o no ellos mismos, significa que abarcan sus sales, N-óxidos y solvatos, en el caso de que el contexto así lo permita.

"Halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Halo o halógeno particular es flúor o cloro.

"Paciente" incluye ser humano y otros mamíferos.

"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, no tóxicas, y sales de adición de base, de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. En algunos casos, los propios compuestos pueden autoprotonar sitios básicos en la molécula y formar una sal anfótera interna.

"Reactivo de acoplamiento adecuado " se refiere a un reactivo adecuado para hacer reaccionar una amina con un ácido carboxílico. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMTMM, carbonildiimidazol (CDI) y TBTU, DCC, sales de fosfonio y sales de uronio.

Sales de adición de ácido ejemplares incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en el que:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 y R3 es hidroxialquilo

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno y R3 es hidroxialquilo.

3. El compuesto según la reivindicación 2, que es 3-[5- (1-hidroxi-1-metil-etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-bencilamida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico;

4. El compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es alquilo C1-C6, R2 es hidrógeno y R3 es hidroxialquilo.

5. El compuesto según la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en ( (S) -1-{3-[5- (1-hidroxi-1-metil-etil)

1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etil) -amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico y ( (R) -1-{3-[5- (1-hidroxi-1-metil15 etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etil) -amida del ácido 2-piridin-2-iI-pirimidin-5-carboxílico.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno alérgico o inflamatorio.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, para uso en el tratamiento de un trastorno alérgico o inflamatorio, en el

que el trastorno alérgico o inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en: rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y degeneración macular relacionada con la edad.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) :

en el que:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 y R3 es hidroxialquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XI

en el que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula I, con a.) un compuesto ácido de fórmula en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado o b) un compuesto éster de fórmula en el que R4 es alquilo C1-C3,

en presencia de 1, 5, 7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD) o 10 c) un compuesto cloruro de ácido de fórmula:

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de la fórmula I es:

y el compuesto de la fórmula XI es:

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que el reactivo de acoplamiento adecuado se selecciona del grupo que consiste en DMTMM, CDI y TBTU.

12. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que R4 del compuesto éster es CH3.

13. Un compuesto de fórmula:

o una sal de adición de ácido del mismo.

14. Un compuesto de fórmula:

o una sal de adición de ácido del mismo.

15. Un compuesto de fórmula:

16. Un compuesto de fórmula:

17. Un compuesto de fórmula:

en el que R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 y R3 es hidroxialquilo o una sal de adición de ácido del mismo.

18. El compuesto según la reivindicación 17, que es o una sal de adición de ácido del mismo.

19. El compuesto según la reivindicación 18, en el que la sal de ácido es la sal de hidrocloruro.

20. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula:

en el que R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 y R3 es hidroxialquilo; que comprende la etapa de reducir un compuesto oxima de la fórmula:

en el que R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3 y R3 es hidroxialquilo.