Derivados de aminoindazol urea.

Compuestos seleccionados del grupo **Tabla**

así como sus sales,

solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Derivados de aminoindazol urea ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente Invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos 5 que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

La presente Invención hace referencia a compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducclón de la señalización de quinasas, en particular de la quinasa humana regulada por el volumen celular h- sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase o SGK), desempeñan un papel fundamental, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, y a la utilización de los compuestos para 1 tratar enfermedades asociadas a la SGK.

La SGK con las ¡soformas SGK-1, SGK-2 y SGK-3 son una familia de serina/treonina-protelnqulnasas (solicitud WO 2/17893).

De manera preferente, los compuestos acordes a la invención son inhibidores selectivos de la SGK-1. Además pueden ser Inhibidores de la SGK-2 y/o de la SGK-3.

En particular, la presente Invención hace referencia a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de la señalización de la SGK, a composiciones que contienen esos compuestos, así como procedimientos para su utilización con el fin de tratar enfermedades y afecciones asociadas a la SGK, como la diabetes (por ejemplo diabetes mellltus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía), obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo 2 fibrosis cardíacas después de un infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca y arterieesclerosis) y enfermedades renales (por ejemplo esclerosis glomerular, nefroesclerosis, nefritis, nefropatía y alteración en la excreción de electrolitos), por lo general en cualquier clase de fibrosis y procesos inflamatorios (por ejemplo cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosa, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por radiación, esclerodermatitis, fibrosis quística, formación de cicatrices y enfermedad de Alzheimer).

Los compuestos acordes a la invención también pueden detener el crecimiento de células tumorales y de metástasis tumoral y, por lo tanto, son apropiados para la terapia de tumores.

Los compuestos acordes a la invención se utilizan también para el tratamiento de úlcera péptica, en particular en formas que son provocadas por el estrés.

A su vez, los compuestos acordes a la invención se utilizan también para el tratamiento de coagulopatías, como por 3 ejemplo disfibrinogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia de tipo B, deficiencia de Stuart-Prower, falta del complejo de protrombina, coagulopatía por consumo, hiperfibrinolisis, inmunocoagulopatía o coagulopatías complejas, como también en el caso de excitabilidad neuronal, como por ejemplo epilepsia. Los compuestos acordes a la invención también pueden utilizarse terapéuticamente en el tratamiento de un glaucoma o de cataratas.

Los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse además en el tratamiento de infecciones bacteriales, así 35 como en una terapia antiinfecciosa. Los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse además de forma terapéutica para aumentar la capacidad de aprendizaje y la atención. Asimismo, los compuestos acordes a la invención contrarrestan el envejecimiento celular y el estrés, prolongando así las expectativas de vida y un buen estado físico en la vejez.

Además, los compuestos acordes a la invención se utilizan en el tratamiento de tinnitus.

Por lo tanto, la identificación de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de la señalización de la SGK se considera favorable y constituye un objetivo de la presente invención.

Se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular muestran propiedades inhibitorias de la SGK.

Los compuestos acordes a la invención, asimismo, muestran actividad sobre otras quinasas, como Aurora-B, MAPK2, MSK1, PRK2, DYRK3, CHK2 o GSK3-beta.

Por tanto, son objeto de la presente invención los compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera una administración de esa clase.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

Para identificar una vía de transmisión de señalización y para comprobar las interacciones entre diferentes vías de transmisión de señalización, diferentes científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivo celular (por ejemplo Khwaja y otros, EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White y otros, Oncogene, 21, 2, 764-772). Para determinar diferentes grados en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos de interacción para modular la señal (por ejemplo Stephens y otros, Biochemical J., 2, 351, 95-15). Los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse también como reactivos para probar vías de transmisión de señales dependientes de la quinasa en animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de la quinasa es una técnica bien conocida por el experto. En la bibliografía se describen sistemas genéricos de prueba para determinar la actividad de la quinasa con sustratos, por ejemplo hístona (por ejemplo en Alessi y otros, FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína básica de miellna (por ejemplo en Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).

Para identificar los inhibidores de quinasa se dispone de diferentes sistemas de ensayos. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg y otros, J. of. Biomolecular Screening, 22, 7, 11-19) y en el ensayo con FlashPlate, la fosforilación radioactiva de una proteína o de un péptido como sustrato se mide con YATP. Al presentarse un compuesto inhibitorio no se detecta ninguna señal radiactiva o una señal reducida. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTR-FRET / Flomogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) y polarización por fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (Sills y otros, J. of Biomolecular Screening, 22, 191-214).

Otros métodos de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) no radioactivos utilizan fosfo-antlcuerpos específicos (fosfo-AC). El fosfo-AC sólo une el sustrato fosforllado. Esa unión se detecta a través de quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross y otros, Blochem. J., 22, 366, 977-981).

ESTADO DEL ARTE

En la solicitud WO /62781 se describe la utilización de medicamentos que contienen inhibidores de la quinasa humana PI-SGK regulada por el volumen celular.

En la solicitud WO 3/64397 se describen otros derivados de ¡ndazol como inhibidores de protelnqulnasa.

En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (23) 359-362, J. Witherington y otros describen la producción de otros derivados de indazol. En la solicitud WO 239761 se describen otros derivados de ¡ndazol como inhibidores de quinasa.

En la solicitud WO 2351847 se revelan otros derivados de ¡ndazol como inhibidores de la GSK-3.

Por la solicitud WO 253556 se conoce la producción de compuestos de indazol que actúan como Inhibidores de la Rho-quinasa.

La producción de aminoindazoles que actúan como inhibidores de la fosforilación de la proteína tau se revela en las solicitudes WO 2462662, FR 2848554, WO 2422544 y FR 2844267.

La utilización de inhibidores de quinasa en la terapia antiinfecclosa es descrita por C.Doerlg en Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No.... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y 5 estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier

proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

3. Utilización de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia),

hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares y enfermedades renales, por lo general en cualquier clase de fibrosis y procesos inflamatorios, cáncer, células tumorales, metástasis tumoral, coagulopatías, excitabilidad neuronal, glaucoma, cataratas, infecciones bacteriales, así como en una terapia antiinfecciosa, para aumentar la capacidad de aprendizaje y la atención, así como para el tratamiento y la profilaxis del envejecimiento celular y del estrés, y para el tratamiento de tinnitus.

4. Utilización según la reivindicación 3, donde la diabetes consiste en diabetes mellitus, nefropatía diabética,

neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía.

5. Utilización según la reivindicación 3, donde las enfermedades cardiovasculares consisten en fibrosis cardíacas después de un infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca y arterioesclerosis.

6. Utilización según la reivindicación 3, donde las enfermedades renales consisten en esclerosis glomerular, 2 nefroesclerosis, nefropatía y alteración en la excreción de electrolitos.

7. Utilización según la reivindicación 3, donde las fibrosis y los procesos inflamatorios consisten en cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosa, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por radiación, esclerodermatitis, fibrosis quística, formación de cicatrices y enfermedad de Alzheimer.