Derivados de 7-([1,2,3]triazol-4-il)-pirrolo[2,3-B]pirazina.

Compuestos seleccionados del grupo

Nº del compuesto Nombre y/o estructura

"A2" 7-(1-bencil-1H-[1,

2,3]triazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

"A3" 7-[(1-(3-fluor-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina

"A4" 7-[(1-(2-ciano-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina

"A5" 7-[(1-(2-cloro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina

"A6" dimetil-(3-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-3- fenilpropil)- amina

"A7" 7-[(1-(2,3-difluor-bencil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina

"A8" 7-[1-(3-azetidin-1-il-1-fenil-propil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5Hpirrolo[ 2,3- b]pirazina

"A9" 2-(4-{7-[1-(2,3-difluor-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}-pirazol-1- il)-etanol

"A10" 7-[(1-(4-fluor-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina

"A11" 7-[1-(3-pirrolidin-1-il-1-fenil-propil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5Hpirrolo[ 2,3- b]pirazina

"A12" 7-[(1-(2-fluor-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina

"A13" metil-(3-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-3- fenilpropil)- amina

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Derivados de 7-([1,2,3]triazol-4-il)-pirrolo[2,3-B]pirazina

La presente invención hace referencia a compuestos individuales según la reivindicación 1, comprendidos por la fórmula I

en donde

R1 representa A, -[C(R3)(R4)]nAr, -[C(R3)(R4)]nHet o -[C(R3)(R4)]nCyc,

R2 representa H, A, Hal, CN, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cyc, OR3oN(R3)2,

R3 representa H o A,

R4 representa H, A, -[C(R3)2]nOR3, -[C(R3)2]nCOOR3, -[C(R3)2]nNR3R4o -[C(R3)2]nHet,

R3 y R4, de forma conjunta, representan también alquileno con 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos de O, N y/o S y/o por grupos -CH=CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

Cyc representa cicloalquilo con3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, -[C(R3)2]nOR3, N(R3)2, N2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S2A, COR3, S2N(R3)2 y/o por S()nA,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S2A, S2N(R3)2, S()nA, CO-Het1, Het1, [C(R3)2]N(R3)2, [C(R3)2]Het1, [C(R3)2]nN(R3)2, 2 [C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(Rá)2, NHCOO[C(R3)2]N(R3)2, NHCOOj C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2,

NHCONH[C(R3)2]Het1, OCONH[C(R3)2]N(R3)2, OCONH[C(R3)2]Het1, CO-Het1, CHO y/o por COA,

Het representa un heterociclo mono- o b¡- nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N y/o de O y/o de S, el cual es no sustituido o mono- o di-sustituido por Hal, A, -[C(R3)2]nOR3, N(R3)2, N2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S2A, COR3, S2NR3 y/o por S()nA,

Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, b¡- o tr-inuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual es no sustituido o puede ser mono- o di-sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S2A, S2N(R3)2, S()nA, CO-Het1, Het1, [C(R3)2]N(R3)2, [C(R3)2]Het1, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1 NHCOOA, NHCON(Rá)2, NHCOO[ C(R3)2]N(R3)2, NHCOO[C(R3)2]Het1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]Het1, CO-Het\ CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o = 3 (oxígeno de carbonilo),

Het1 representa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O, el cual puede ser mono- o di- sustituido por A, OA, OH, Hal y/o = (oxígeno de carbonilo),

Hal representa F, Cl, Br ó I,

n representa , 1 ó 2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

El objeto de la solicitud hace referencia a la definición de las reivindicaciones; cualquier descripción que exceda el alcance de las reivindicaciones sirve sólo a fines informativos.

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para producir medicamentos.

Se ha comprobado que los compuestos de la fórmula I indicados en las revindicaciones, y sus sales y/o solvatos, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular muestran un efecto inhibitorio de la proliferación celular / vitalidad celular como antagonistas o agonistas. Los compuestos acordes a la invención, por tanto, pueden utilizarse para combatir y/o tratar tumores, crecimiento de tumores y/o metástasis tumoral. El efecto antiproliferativo puede probarse en un ensayo de 1 proliferación / ensayo de vitalidad.

Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse para el tratamiento de cáncer, inclusive de carcinomas sólidos, como por ejemplo de carcinomas (por ejemplo de los pulmones, del páncreas, de la gándula tiroides, de la vejiga o del colon), de enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenoma (por ejemplo adenoma velloso de colon).

Entre los tumores figuran además la leucemia monicítica, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático y/o carcinoma de pecho.

Los compuestos pueden utilizarse además en el tratamiento de inmunodeficiencias inducidas por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana virus Tipo 1).

Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran el cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer del epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer de pecho, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. La presente invención apunta en particular a la enfermedad del crecimiento celular canceroso. Por tanto, son objeto de la presente invención los 25 compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera una 3 administración de esa clase.

Puede demostrarse que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo a un trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de 35 tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación/vitalidad se logra mediante la administración de compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para evitar el crecimiento del tumor. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades 4 permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es incubado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o para inhibir la proliferación celular, la vitalidad de la célula o la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse 5 células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 5%, de

la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se compruebe la ausencia de las células no deseadas en el organismo.

Existen muchas enfermedades acompañadas de una desregulación de la proliferación celular y de la muerte celular (apoptosis) Las siguientes afecciones son consideradas como afecciones de interés dentro de este contexto, pero no deben considerarse de forma restrictiva. Los compuestos acordes a la... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo