Derivados de 6-(pirrolopiridinil)-pirimidin-2-il-amina y su utilización para el tratamiento del cáncer y del SIDA.

Compuestos de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1 representa H,

A o -[C(R5)2]nAr,

R2 representa A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]ncicloalquilo, -[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]nN(R5)2 o -[C(R5)2]nCOOR5, R3 representa H, A, Hal, CN, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo o -[C(R5)2]nN(R5)2,

R4 representa H, A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo,

R5 representa H o alquilo con 1-6 átomos de C,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos de O o de S y/o por grupos -CH≥CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser

reemplazados por F,

Cicloalquilo representa alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, el cual de forma adicional puede ser sustituido por alquilo con 1-6 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2 y/o por S(O)pA,

Het representa un heterociclo mono- o bi- nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N y/o de O y/o de S, el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR520 , S(O)pA y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

n representa 0, 1, 2, 3 ó 4.

p representa 0, 1 ó 2,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Derivados de 6-(pirrolopiridinil)- pirimidin-2-il-amina y su utilización para el tratamiento del cáncer y del SIDA La presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I

en donde

R1 representa H, A o -[C(R5)2]nAr,

R2 representa A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]ncicloalquilo, -[C(R5)2]OR5, -[C(R5)2]N(R5)2 o -[C(R5)2]nCOOR5 R3 representa H, A, Hal, CN, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo o -[C(R5)2]nN(R5)2,

R4 representa H, A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo,

R5 representa H o alquilo con 1-6 átomos de C,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

Cicloalquilo representa alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, el cual de forma adicional puede ser sustituido por alquilo con 1-6 átomos de 6,

Hal representa F, Cl, Br o I,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, N2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NRsS2A, COR5, S2N(R5)2 y/o por S()pA,

Het representa un heterociclo mono- o bi- nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N y/o de O y/o de S, el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, N2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S2A, COR5, S2NR5, S()pA y/o = (oxígeno de carbonilo),

n representa ,1,2,34.

p representa , 1 ó 2,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Es objeto de la presente invención el hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

Se ha comprobado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y/o solvatos, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

Rs

\

En particular muestran un efecto inhibitorio de la proliferación celular / vitalidad celular como antagonistas o agonistas. Los compuestos acordes a la invención, por tanto, pueden utilizarse para combatir y/o tratar tumores, crecimiento de tumores y/o metástasis tumoral.

El efecto antiproliferativo puede probarse en un ensayo de proliferación/ensayo de vitalidad.

Otros derivados de 4-(pirrolopiridinil)-pirimidinil-2-amina son descritos por ejemplo por P.M. Fresneda y otros en Tetrahedron 57 (21) 2355-2363.

Otros derivados de 4-(pirrolopiridinil)-pirimidinil-2-amina fueron descritos también por A. Karpov en la presentación de su tesis doctoral en la Universidad de Heidelberg, en abril de 25.

En la solicitud WO 24/89913 se describen otros derivados de amino-piridina que portan un radical 2,2,6,6- tetrametil-piperidina-4-il, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

Otros derivados de 6-(pirrolopiridinil)pirimid¡n-2-il-am¡na y su utilización para el tratamiento de enfermedades cancerosas se describen en las solicitudes WO 25/954 A, WO 26/124863 A y en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16, N° 18, 4818-4821, 26, XP5594968.

Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse para el tratamiento de cáncer, inclusive de carcinomas sólidos, como por ejemplo de carcinomas (por ejemplo de los pulmones, del páncreas, de la gándula tiroides, de la vejiga o del colon), de enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenoma (por ejemplo adenoma velloso de colon).

Entre los tumores figuran además la leucemia monicítica, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, adenocarclnoma pulmonar y carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático y/o carcinoma de pecho.

Los compuestos pueden utilizarse además en el tratamiento de inmunodeficiencias inducidas por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana virus deTipo 1).

Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran el cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer del epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer de pecho, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. La presente invención apunta en particular a la enfermedad del crecimiento celular canceroso. Por tanto, son objeto de la presente Invención los compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera una administración de esa clase.

Puede demostrarse que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo a un trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación/vitalidad se logra mediante la administración de compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para evitar el crecimiento del tumor. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es incubado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o para inhibir la proliferación celular, la vitalidad de la célula o la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse

células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 5%, de la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se compruebe la ausencia de las células no deseadas en el organismo.

Existen muchas enfermedades acompañadas de una desregulación de la proliferación celular y de muerte celular (apoptosis) Las siguientes afecciones son consideradas como afecciones de interés dentro de este contexto, pero no deben considerarse de forma restrictiva. Los compuestos acordes a la invención son de utilidad en el tratamiento de una serie de afecciones diferentes, en las cuales se presenta una proliferación y/o migración de células musculares lisas y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resultan en un riego sanguíneo limitado de este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas neointimales. Como enfermedades vasculares oclusivas en caso... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en donde

R1 representa H, A o -[C(R5)2]nAr,

R2 representa A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]nclcloalquilo, -[C(R5)2]OR5, -[C(R5)2]nN(R5)2 o -[C(R5)2]nCOOR5, R3 representa H, A, Hal, CN, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo o -[C(R5)2]nN(R5)2,

R4 representa H, A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]nc¡cloalquilo,

R5 representa H o alquilo con 1-6 átomos de C,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

Cicloalquilo representa alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, el cual de forma adicional puede ser sustituido por alquilo con 1-6 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, N2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NRsS2A, COR5, S2N(R5)2 y/o por S()pA,

Het representa un heterociclo mono- o bi- nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N y/o de O y/o de S, el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, N2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S2A, COR5, S2NRs, S()pA y/o = (oxígeno de carbonilo),

n representa , 1, 2, 3 ó 4.

p representa , 1 ó 2,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R1 representa H, o -[C(R5)2]nAr,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 representa H, Br, Cl, CN, Ar o Het,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

4. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R4 representa H o A,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde R5 representa H o A,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por oxígeno y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por oxígeno y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, en donde

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por A, N2, N(R5)2, CN y/o por COOR5,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, en donde

Het representa un heterociclo mono- o bi-nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 3 átomos de N y/o de O, el cual no se encuentra sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido por A, OH, OA, Hal, CON(R5)2, N(R5)2 y/o = (oxígeno de carbonilo),

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

1. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-9, en donde

Het representa dihidro-pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidroimidazolilo, dihidro-pirazolilo, tetrahidro-pírazolilo, dihidro- piridilo, tetrahidro-piridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidro-piridazinilo, hexahidropirimidinilo, piperazínilo, 1,2,3,4- tetrahidro-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro- isoindolílo, 2,3-dihidro- indolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, tiazolidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolílo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, piridazinilo, pírazínilo, indolílo, isoindolilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolilo o 1,3-benzodioxolilo no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por A, OH, OA, Hal, CON(R5)2, N(R5)2y/o =,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-1, en donde

Het representa dlhldro-plrrolilo, pirrolldlnllo, tetrahidroimidazolilo, dlhldro-plrazolllo, tetrahidro-pirazolilo, dihidropiridilo, tetrahidro-piridilo, piperldlnilo, morfollnllo, hexahidro-piridazinilo, hexahldro-plrlmidinilo, piperazinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-lsoqulnolllo, 3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazln¡lo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidro- indolilo, pirazolilo, piridilo, furilo o isooxazol no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por A, CON(R5)2, N(R5)2 o F y/o

=o,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

12. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-11, en donde R1 representa H o -[C(R5)2]nAr,

R2 representa A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]ncicloalquilo, -[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]nN(R5)2 o -[C(R5)2]nCOOR5, R3 representa H, Br, Cl, CN, Ar o Het,

R4 representa H o A,

R5 representa H o A,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por oxígeno y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por A, N2, N(R5)2, CN y/o por COOR5,

Het representa dihidro-pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidro-imidazolilo, dihidro-pirazolilo, tetrahidro-pirazolilo, dihidropiridilo, tetrahidro-piridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidro-pirimidinilo, piperazinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2 3-dihidro- indolilo, pirazolilo, piridilo, furilo o isooxazol no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por A, CON(R5)2, N(R5)2 o F y/o =,

n representa , 1, 2, 3 ó 4,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

13. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

N° del compuesto

Nombre y/o estructura

"A16"

"A17"

"A18"

4-(N, N-dimetilaminometil)-6-(pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina

"A19"

"A2"

4-(pirrolidin-1-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina

"A21"

4-(piperidin-4-il-metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina

"A22"

4-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina

"A23"

"A24"

"A25"

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

14. Procedimiento para producir compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13, así como sus sales, 5 solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque

a) un compuesto de la fórmula II

en donde R1 representa un grupo de protección indol,

R2, R3 y R4 representan lo indicado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con guanidina,

y al mismo tiempo o a continuación se disocia el grupo de protección indol,

O

b) en un compuesto de la fórmula I un radical R2 se transforma en otro R2,

i) disociando un grupo de protección amino,

ii) disociando una imida para producir una amina,

iii) efectuando una alquilación,

y/o

una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.

15. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13, y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de

los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

16. Utilización de compuestos según las reivindicaciones 1-13, así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, crecimiento de tumores, metástasis tumoral y/o SIDA.

17. Utilización según la reivindicación 16, donde el tumor proviene del grupo de los tumores del epitelio escamoso,

de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.

18. Utilización según la reivindicación 16, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia monicítica, 2 adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, carcinoma de colon,

glioblastoma y/o carcinoma de pecho.

19. Utilización según la reivindicación 16, donde el tumor consiste en un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

2. Utilización según la reivindicación 16, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

21. Utilización de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13 y/o de sus sales y solvatos

fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para tratar tumores, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de 3 HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de VIH proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa reversa y 1) otros inhibidores de angiogénesis.

22. Utilización de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para tratar tumores, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y con un compuesto del 35 grupo 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de VIH proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa reversa y 1) otros inhibidores de angiogénesis.