Derivados de 1-fenilmorfolina como análogos de hidroxibupropion para tratar drogodependencia.

Un compuesto de acuerdo con la estructura:**Fórmula**

en la que:

R1 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;

R2 es H alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;

X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre H; alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido; arilo C6-C12 opcionalmente sustituido; alcarilo; arilalquilo; ariloxi; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclo opcionalmente sustituido; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; un grupo amino de fórmula NH2, NR12H o NR12R13; alquilamino; arilamino; acilo; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR12R13; CO2R12; CH2OR12; NHCOR12; NHCO2R12; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; éster de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; éster de mono-, di- o trifosfato; tritilo o monometoxitritilo; R12SO; R12SO2; CF3S; CF3SO2; trialquilsililo; y difenilmetilsililo; o donde X y Y, o Y y Z forman un anillo arilo condensado junto con el anillo fenilo al que están unidos X, Y y Z; y R12 y Ri3 se seleccionan cada uno independientemente entre H o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;

con la salvedad que uno o más de X, Y y Z es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido; o su éster, amida, sal, solvato, isómero estéreo o geométrico farmacéuticamente aceptable.

Derivados de 1-fenilmorfoMna como análogos de hidroxibupropion para tratar drogodependencia Investigación o desarrollo patrocinado a nivel federal

La presente invención se realizó con el apoyo del Gobierno de los Estados Unidos bajo el subsidio U19 DA19377, otorgado por el Grupo de Descubrimientos de Medicamentos Cooperativos Estadounidenses (National Cooperative Drug Dlscovery Group) de los Institutos de Salud de Estados Unidos (National Instltutes of Health). El Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre la invención.

Campo de la invención

La presente solicitud se refiere a los diversos componentes que son capaces de funcionar como inhibidores de la recaptación de monoamina y/o como antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotínicos. La solicitud se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, que también pueden contener uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Antecedentes de la invención

El uso de tabaco es la principal causa prevenible de enfermedad, discapacidad y muerte en los Estados Unidos. Fumar cigarrillos provoca más de 4. muertes prematuras por año en Estados Unidos, lo que representa aproximadamente 1 de cada 5 muertes de acuerdo con las Estadísticas de la hoja de información sobre fumar y sobre el uso de tabaco de 28 de los Centros para el control de enfermedades (Centers for Disease Control 28 Smoking and Tobacco Use Fact Sheet. Statistics) del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos que demuestran que, en promedio, los adultos que fuman mueren 14 años antes que los no fumadores.

Fumar causa aproximadamente un tercio de todos los tipos de cáncer, incluido el 9% de los casos de cáncer de pulmón. Fumar también provoca enfermedades pulmonares tales como bronquitis crónica y enfisema, y aumenta el riesgo de accidentes cardiovasculares, ataque cardiaco, enfermedad vascular y aneurisma. A pesar de estas conexiones documentadas entre el tabaco y la enfermedad, una gran cantidad de gente continúa usando productos de tabaco. En 28, el 28,6% de la población estadounidense de 12 años de edad y mayores (7,9 millones de personas) habían usado un producto de tabaco por lo menos una vez en el mes anterior a ser entrevistados. Esta cifra incluye 3,1 millones de personas entre 12 y 17 (12,4% de este grupo de edad).

La nicotina se considera el principal componente psicoactivo en el humo del tabaco que causa que las personas lo usen y sigan usando productos de tabaco. Los efectos farmacológicos y conductuales provienen de la activación de distintos subtipos del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR). Los subtipos son canales de iones homo o hetero pentaméricos que consisten en distintas combinaciones de subunidades genéticamente distintas, (a1, a2-a1, (31- (34, y, 6, £). Se cree que los subtipos de nAChR predominantes que se hallan en el cerebro son nAChR-a4(32 heteromérico o a7-nAChR homomérico; no obstante, también se hallan cantidades considerables de a3(34* y a6(32* nAChR (en donde * indica que se conocen otras subunidades o son posibles parejas de aquellas especificadas) en las regiones del cerebro Implicadas en drogodependencia.

La exposición a la nicotina puede estimular la actividad de los nAChR somatodendríticos hasta alterar la actividad eléctrica neuronal y la liberación del neurotransmisor como consecuencia de la activación neuronal. No obstante, actuando en los nAChR posicionados en las terminales nerviosas, la nicotina puede también aumentar la liberación del neurotransmisor como consecuencia de la despolarización local del potencial de membrana terminal nerviosa y/o movilización de iones de calcio en las terminales. La integración de estos efectos probablemente contribuya a acciones de la nicotina, incluidas aquellas que están supuestamente implicadas en su refuerzo del uso del producto de tabaco, tales como los efectos en las vías monoaminérgicas de adicción.

Si bien la dependencia de la nicotina tiene un impacto enorme sobre la salud mundial, las farmacoterapias para tratar el uso del tabaco son limitadas. Los tratamientos actuales incluyen terapias de reemplazo de nicotina (TRN), bupropión y vareniclina. El bupropión [(±)-2-terc-butilamino-3-cloropropiofenona] se usa clínicamente para el tratamiento de la adicción a la nicotina como una mezcla racémica de sus isómeros (R) y (S) (que se formula en una formulación de liberación sostenida y actualmente se comercializa para este propósito como Zyban®). El bupropión se metabollza ampliamente con una recuperación Intacta en la orina de menos de 1%. Los metabolitos importantes provienen de la hidroxilaclón del grupo N-terc-butlio por la isoenzima P45-(CYP)2E36. Los metabolitos hidroxilados resultantes se ciclan para dar (2R,3R)- y (2S,3S)-hidroxibupropión. Varios estudios Indican que (2S,3S)- hldroxlbupropplón contribuye a la eficacia antldepreslva y para dejar de fumar del bupropión. Las concentraciones máximas en el plasma y en el líquido encefalorraquídeo de (2S,3S)- hidroxibupropion exceden aquellas del bupropión entre 4 y 7 veces y tienen una semlvlda de eliminación más prolongada que la sustancia original.

Se ha demostrado previamente que el compuesto (2S,3S)-hidroxibupropión actúa como un Inhibidor de la captación tanto de dopamlna (DA) como de norepinefrina (NE). Asimismo, se ha determinado que es un antagonista funcional no competitivo en a4(32-nAChR con un valor de CI5 de 3,3 nM, una concentración que es comparable con aquella necesaria para Inhibir la absorción de DA y NE. A su vez, se demostró que (2S,3S)-hldroxlbuproplón es 3-1 veces

más potente que el bupropión después de la administración aguda a ratones con hipomovilidad inducida por nicotina antagonizante e hipotermia y analgesia inducida por niootina en ensayos de coletazo y placa caliente. Fue también igual de potente con bupropión en la prueba de nado forzado antidepresivo en ratones.

Si bien el bupropión es un tratamiento exitoso para la adicción a la nicotina, se han preparado y evaluado relativamente pocos análogos químicos. Dado que solamente aproximadamente un quinto de los fumadores son capaces de mantener la abstinencia a largo plazo (12 meses) con cualquiera de las farmacoterapias actuales, existe la necesidad en la técnica de composiciones nuevas y mejoradas para tratar la adicción a la droga.

Compendio de la invención

La presente invención da a conocer compuestos útiles como inhibidores de la recaptación de monoamina. También da a conocer composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, que pueden ser útiles en el tratamiento de diversas afecciones o trastornos sensibles a la inhibición de los recaptadores de monoamina por parte de las células y/o el antagonismo de receptores de acetilcolina nicotínicos

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención da a conocer un compuesto que inhibe la recaptación de una o más monoaminas y/o actúa como antagonista en losa4(32 nAChR.

En algunas realizaciones, la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la siguiente estructura:

en la que:

Ri es alquilo C1-1 opcionalmente sustituido;

R2 es H o alquilo C1-1 opcionalmente sustituido;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-1 opcionalmente sustituido;

X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre H; alquilo C1-1 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-1 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-1 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-1 opcionalmente sustituido; arilo C6-C12 opcionalmente sustituido; alcarilo; arilalquilo; ariloxi; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclo opcionalmente sustituido; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; un grupo amino de fórmula NH2, NR12H o NR12R13; alquilamino; arilamino; acilo; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR12R13; CO2R12; CH2OR12; NHCOR12; NHCO2R12; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; éster de sulfonato; ácido fosfórico; fosfato; fosfonato; éster de mono-, di- o trifosfato; tritilo o monometoxitritilo; R12SO; R12SO2; CF3S; CF3SO2; trialquilsililo; y difenilmetiisililo; o en donde X y Y, o Y y Z forman un anillo arilo condensado junto con el anillo fenilo al que están unidosX, Y y Z; y

R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente entre H o alquilo C1-1 opcionalmente sustituido; con la salvedad que uno o más de X, Y y Z es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido; o su éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones específicas, la invención da a conocer un compuesto que tiene la estructura:

en la que todos los sustituyentes son como se describió anteriormente, o su áster, amida, sal, solvato... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la estructura:

en la que:

R-i es alquilo C1-1 opcionalmente sustituido;

R2 es H alquilo C1-1 opcionalmente sustituido;

R3 y R4 se seleccionan cada uno Independientemente entre alquilo C1-1 opclonalmente sustituido;

X, Y y Z se seleccionan cada uno Independientemente entre H; alquilo C1-1 opclonalmente sustituido; alcoxi C1-1 opclonalmente sustituido; alquenllo C2-1 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-1 opcionalmente sustituido; arilo 1 C6-C12 opcionalmente sustituido; alcarilo; arilalquilo; ariloxi; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclo

opcionalmente sustituido; halo; hidroxilo; alquilo halogenado; un grupo amino de fórmula NH2, NR12H o NR12R13; alquilamino; arilamino; acilo; CN; N2; N3; CH2OH; CONH2; CONR12R13; CO2R12; CH2OR12; NHCOR12; NHCO2R12; alquiltio C1-3; sulfato; ácido sulfónico; áster de sulfonato; ácido fosfónico; fosfato; fosfonato; áster de mono-, di- o trifosfato; tritilo o monometoxitritilo; R12SO; Ri2S2; CF3S; CF3SO2; trialquilsililo; y difenilmetilsililo; o donde X y Y, o Y 15 y Z forman un anillo arilo condensado junto con el anillo fenilo al que están unidos X, Y y Z; y R-|2 y R¡3 se seleccionan cada uno independientemente entre Fl o alquilo C1-1 opcionalmente sustituido;

con la salvedad que uno o más de X, Y y Z es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido; o su áster, amida, sal, solvato, isómero estéreo o geométrico farmacéuticamente aceptable

2. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o su áster, amida, sal solvato, Isómero estéreo o geométrico farmacéuticamente aceptable

3. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o su áster, amida, sal, solvato, isómero estéreo o geométrico farmacéuticamente aceptable

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ri se selecciona entre el grupo que consiste en CH3, CH2CH3 y C3H7.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, Br, F, alquilo C1-1 opcionalmente sustituido, y fenilo.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X y Y, o Y y Z forman un anillo arilo condensado junto con el anillo fenilo al que están unidos X, Y y Z.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es metilo, etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es alquilo C2-C1 opcionalmente sustituido.

9. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre 2-Bifenil-4-ilo-3,5,5-tr¡metilmorfolin-2-ol; o su áster, amida, sal, solvato, isómero estéreo o geométrico farmacéuticamente aceptable

1. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto comprende un exceso enantiomérlco de por lo menos 95% del enantiómero (2S-3S).

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 para tratar o demorar el avance de trastornos que se alivian inhibiendo la recaptación de monoamina en un paciente o antagonizando los receptores de acetilcolina nicotínlcos.

13. La composición según la reivindicación 12, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en adicción, depresión, obesidad, trastorno bipolar, trastorno de déficit de atención (ADD), déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD), trastorno del deseo sexual hipoactivo, disfunción sexual inducida por antidepresivos, disfunción orgásmica, trastorno afectivo estacional/depresión de invierno, manía, bulimia y otros trastornos de la alimentación, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, trastorno esquizo-afectivo, enfermedad de Parkinson, narcolepsia, trastornos de ansiedad, insomnio, dolor crónico, migraña y síndrome de las piernas inquietas.

14. La composición según la reivindicación 12, en donde la adicción comprende adicción a la nicotina.