Esteroides de androstano y pregnano con potentes propiedades de modulación alostérica del complejo receptor GABA/ionóforo cloruro.

Compuesto con la estructura 3:**Fórmula**

en la que:

R1 es H o alquilo C1-4,

cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 (opcionalmente sustituido), etinilo sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-6 sustituido con arilo, heterociclo, etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con heterociclo o cicloalquilo C3-6 sustituido con heterociclo;

el grupo R2 es OH u OR14, en el que R14 es HCO- o alquil-C1-18-CO- (siempre que R14 no sea CH3CO cuando R1, R2, R3, R5, R6, R8, R9 y R10 ≥ H, R4 ≥ CH3 y no existan enlaces dobles), alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, aril-C6-10- CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); o R14 es alquil-C1-18-X-CO-, alquenil-C2-18-X-CO-, alquinil-C2-18-XCO-, aril-C6-10-X-CO- o heterociclo-X-CO- (opcionalmente sustituido); o R14 es trimetilsililo o trietilsililo; o R14 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 (opcionalmente sustituido); o R14 es HO-SO2- o una sal suya; o R2 es NR15R16, en el que R15 es H, OH o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10, heterociclo (opcionalmente sustituido), o R15 es OR17, en el que R17 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo alquil-C1-18-CO-, alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); y en el que R16 es H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido), o R16 es H-CO o alquil-C1-18-CO-, alquenil-C2-18- CO-, alquinil-C2-18-CO-, cicloalquil-C3-6-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); en el que X es O o NR100, en el que R100 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o

X es NOR110, en el que R110 es H o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12 o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; o

X es (H, H), (H, OH), (H, OSi(alquilo C1-6)3) o (H, OCOR111), en el que R111 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, arilo C6-12, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; o

X es X es**Fórmula**

en la que Y es -(CH2)m-, en el que m es un número entero de 0 a 3, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6;

R3 es H, halógeno, ciano, azido o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido);

R4 es H o metilo (opcionalmente sustituido);

R6 es H o alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido);

R8 es H, halógeno, azido, ciano, tiociano, ≥O, OH, OR16 (en el que R16 es como se ha definido anteriormente); o R5 es NH2 o NR15R16 (en el que R15 y R16 son como se han definido anteriormente); o R8 es alquilo C1-18, cicloalquilo C3- 6, alquinilo C2-18, alquenilo C2-18, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R8 es COOR18, en el que R18 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R8 es S(O)nR16, en el que R16 es como se ha definido anteriormente y n ≥ 0, 1 o 2;

R9 es H, ciano, azido, halógeno, tiociano, OH, OR16, en el que R16 es como se ha descrito anteriormente, o R9 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C1-4, arilo C6-10, (opcionalmente sustituido), etinilo sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-6 sustituido con arilo, heterociclo; etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con heterociclo, cicloalquilo C3-6 sustituido con heterociclo;

R10 es H, ceto, halógeno, ciano, tiociano, azido o NR15R16, en el que R15 y R16 son como se han descrito anteriormente; o R10 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R10 es OR16, en el que R16 es como se ha descrito anteriormente o R16 es trimetilsililo o trietilsililo; o R16 es ≥CH2 o ≥CHR19, en la que R19 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4 o arilo C6-10 (opcionalmente sustituido); o R10 es S(O)nR16, en el que R16 es como se ha definido anteriormente y n ≥ 0, 1 o 2;

en la que R11' y R12 son independientemente H; halógeno; (R70R80N(O)r)-, en el que r es 0 o 1 y R70 y R80 son independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; subestructura II**Fórmula**

en la que q es 0 o 1, Y es -(CH2)m, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que los grupos CH2 pueden estar opcionalmente sustituidos; N-imidazolilo; -N-pirrolilo-; HO-; CF3SO2O-; alquil- C1-6-O-; perfluoroalquil-C1-6-O-; alquil-C1-6-S-; alquil-C1-6-CH(OH)-; NC-; HCC-; C6H5CC-; 2'-furilo; 3'-furilo; 2'-tiofenilo; 3'-tiofenilo; 2'-piridilo; 3'-piridilo; 4'-piridilo; 2'-tiazolilo; 2'-N-metilimidazolilo; 5'-pirimidinilo; C6H5-; H2C≥CH-; alquilo C1- 45 6; metil-C(≥CH2)-; alquil-C1-6-CO; HCO; alquilo C1-6; C≥NOR120 o HC≥NOR120, en el que R120 es H o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12 o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituidos; o R11' y

R12 se combinan para formar un anillo**Fórmula**

en el que W es CH2, CH, NH, N, O o S y R90 es H o alquilo C1-6; o R11' y R12 se combinan para formar un anillo**Fórmula**

en el que A y B son independientemente H, F o alquilo C1-6, o A y B se combinan para formar ≥O; o R11' y R12 se combinan para formar un anillo**Fórmula**

en el que los grupos CH2 pueden estar sustituidos opcional e independientemente; y

R13 es uno de entre hidrógeno, tioalquilo C1-4, tioalquenilo C2-4, nitro, ciano, alc-C1-4-oxi , alc-C1-4-oxi sustituido, alquenil-C2-4-oxi, aminocarbonilo, monoalquil-C1-4-aminocarbonilo, dialquil-C1-4-aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, tio, sulfonamido, alquinil-C2-4-oxi, aril-C6-10-oxi opcionalmente sustituido, aril-C6-10-alquil-C1-4-oxi opcionalmente sustituido, 1,3-dioxolan-4-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, 1,3-dioxan-4-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, 1,3-oxatiolan-5-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, 1,3-oxatioan-5-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, -O-C(O)-NR'R", -C(O)-CH2-J-G, -C(O)-CH2-O-T, -C(O)-CH2-O-E, - C(O)-CH2-Q-G, -C(O)-CH2-J'-Q-G o -C(O)-CH2-J'-Q-L, en los que

R' y R" representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros;

J es uno de entre S, SO o SO2;

J' es uno de entre O, S, SO o SO2;

Q es uno de entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4;

G es uno de entre heteroarilo C5-10 unido a C, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, una sal amonio cuaternario de un grupo heteroarilo C5-10 que contiene nitrógeno o una sal cuaternaria de un grupo arilo C6-10 sustituido con amino;

T es heteroarilo C5-10 unido a C o una sal amonio cuaternario de un grupo heteroarilo C5-10 que contiene nitrógeno; E es arilo C1-6 opcionalmente sustituido o una sal amonio cuaternario de un grupo arilo C6-10 sustituido con amino; L es uno de entre amino, amido, ciano, tiociano, azido, nitro, hidroxi, halo, carboxilo, alc-C1-4-oxi, alc-C1-4- oxicarbonilo, alcanoil-C1-4-oxi, hidrógeno, sulfato, tiosulfato, sulfonato, alquil-C1-4-tio, alquil-C1-4-sulfinilo, alquil-C1-4- sulfonilo o mercapto;

"opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos y/o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o grupos alquenilo y/o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y/o grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y/o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono y/o grupos heteroarilo, y en los que el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido además con uno o más heteroátomos y/o halógenos;

y estereoisómeros y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/067059.

Solicitante: RESEARCH TRIANGLE INSTITUTE.

Inventor/es: RUNYON,Scott P, ROGAWSKI,MICHAEL, KEPLER,JOHN, NAVARRO,HERNAN, KAMINSKI,RAFAL, ORR,MATTHEW, COOK EDGAR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/56 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen el sistema cíclico del ciclopenta[a]hidrofenantreno; Sus derivados, p. ej. esteroides.
  • A61P25/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › para neuropatías periféricas.

PDF original: ES-2589139_T3.pdf

 

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