NUEVOS COMPUESTOS OPIÁCEOS, PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN Y PROCEDIMIENTOS DE USO.

Nuevos compuestos opiáceos, procedimientos de preparación y procedimientos de uso ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos antagonistas y agonistas de receptores opiáceos. Descripción de los antecedentes El sistema de receptores opiáceos se ha estudiado ampliamente en las últimas ocho décadas, dirigiéndose principalmente a la búsqueda de analgésicos que no tengan la potencial adicción asociada con la morfina. Aunque estos estudios no tuvieron éxito, la comprensión del sistema de opiáceos ha aumentado mucho. Se ha producido un avance significativo en la comprensión de este sistema, al darse cuenta de que la farmacología de los opiáceos se basa en los receptores. Desde esta posición ventajosa, el centro de la investigación se volvió hacia la identificación de los subtipos de receptores con el objetivo final de asignar la función fisiológica específica a los receptores individuales. Hoy en día, se sabe que el sistema de receptores está compuesto de 3 subtipos diferentes OP1, OP2 y OP3 (delta, kappa y mu), ya que se ha clonado cada uno de ellos y se ha mostrado que derivan de 3 cromosomas diferentes. Para una discusión de los receptores opiáceos, véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Volumen 17, 4ª edición, 1996, pág. 858-881. Sin embargo, se conoce menos sobre el número de subtipos dentro de cada una de las ramas principales y aunque se ha aprendido mucho de esto, el proceso de asignación de función a los subtipos todavía es un área activa de investigación. El sistema de receptores opiáceos se ha estudiado ampliamente a lo largo de las últimas ocho décadas, dirigiéndose principalmente a la búsqueda de analgésicos que no tengan la potencial adicción asociada con la morfina. Aunque este esfuerzo no ha tenido éxito hasta la fecha, estudios recientes han destacado el sistema de receptores opiáceos delta como el que tiene el mayor potencial de éxito. Principalmente, se ha mostrado que los agonistas que actúan a través del receptor opiáceo delta modulan el dolor minimizando muchos de los efectos secundarios asociados con la morfina, la cual actúa principalmente en el receptor opiáceo mu. Estos efectos secundarios no deseados incluyen la dependencia física, depresión respiratoria, y problemas de motilidad gastrointestinal. Estos descubrimientos han conducido a un aumento espectacular de los esfuerzos de investigación dirigidos hacia la producción de potentes agonistas de receptores delta muy selectivos. Este esfuerzo ha llevado al descubrimiento de moléculas pequeñas en contraposición a péptidos, debido a su mayor estabilidad in vivo y a su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central. I.   40 El descubrimiento de potentes antagonistas puros de receptores opiáceos muy selectivos ha sido un objetivo en la química médica durante muchos años 1,2 . Como sondas moleculares, los antagonistas han sido herramientas útiles en el estudio tanto de la estructura como de las funciones fisiológicas del sistema de receptores opiáceos que son muy complejos. Se ha avanzado mucho, como se pone de manifiesto por el elegante trabajo de Portoghese y colaboradores en la década pasada, que finalmente ha conducido al descubrimiento de los antagonistas selectivos del subtipo de receptor delta y kappa basados en naltrexona, la norbinaltorfimina 3 (1, nor-BNI) y el naltrindol 4 45 (2, NTI), respectivamente. Siguiendo la guía de Portoghese, trabajadores de SmithKline Beecham recientemente han descrito que la octahidroisoquinolina (3, SB 205588) era un antagonista muy potente y selectivo para el receptor delta, de segunda generación, derivado formalmente de la fragmentación del naltrindol 5 . Un objetivo de investigación específico ha sido el descubrimiento de ligandos que se unen de forma reversible y selectiva al receptor de 50 opiáceos, del tipo de compuestos (+)-(3R,4R)-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina N-sustituida (4a), que presentan actividad antagonista pura 6 . Estos compuestos serán útiles como sondas moleculares para el receptor opiáceo así como potenciales candidatos de fármacos para el tratamiento de drogodependencias y otros trastornos del SNC 7 . Aunque los antagonistas del receptor mu se han usado durante años en la terapia para la drogodependencia, descubrimientos recientes sugieren que los antagonistas del receptor kappa podrían proporcionar una estrategia de tratamiento más eficaz y de efecto prolongado 8 55 . Se ha preparado una gran variedad de derivados N-sustituidos del compuesto 4a, pero hasta la demostración reciente de la selectividad del receptor mu para el compuesto 5a 9 , ninguno ha mostrado selectividad entre los subtipos de receptores opiáceos. Puesto que la actividad antagonista pura de estos compuestos no depende del N-sustituyente, se esperaría que los múltiples cambios de esta parte de la molécula afectaran a la afinidad de unión y posiblemente a la selectividad del receptor, pero no alteraran su 60 carácter fundamental de antagonista. Esta característica distingue esta clase de antagonistas de los compuestos basados en morfona, que presentan un comportamiento antagonista puro sólo con N-sustituyentes tales como alilo o ciclopropilmetilo, pero no con metilo, etilo o fenetilo 10 . Actualmente se cree que el N-sustituyente en el compuesto 4a interacciona con un dominio de unión lipófilo que se ha descrito como muy grande o bastante maleable, puesto que una multitud de diferentes tipos de cambios del N-sustituyente proporciona ligandos que presentan una alta afinidad de unión 11 65 . También se ha determinado que se logra la máxima potencia y selectividad para el receptor opiáceo mu cuando el N-sustituyente incorpora una identidad lipófila (fenilo o anillo de ciclohexilo) separada del nitrógeno de la 2 piperidina por 3 átomos, como se ilustra con los compuestos 5a-d 9,11 . La síntesis de los compuestos selectivos para el receptor sigue siendo un objetivo importante. Compuestos 5a-d 9,11 . II.   Los derivados de la (±)-trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina N-sustituidos, tales como los compuestos 6 y 7, se sabe que tienen una potente actividad antagonista pura de opiáceo no selectiva 12-16 . Investigaciones previas de antagonistas de opiáceos de la clase de fenilpiperidinas identificaron el sustituyente 3-metilo y su relación relativa trans con respecto al sustituyente en 4 como necesarios y suficientes para impartir actividad antagonista al agonista 4-(3-hidroxifenil)piperidina 12 . Esta característica distingue las fenilpiperidinas de las oximorfonas que se basan en particular en los N-sustituyentes (es decir, alilo, ciclopropilmetilo) para la expresión de la actividad antagonista de opiáceo 17 . Estudios adicionales demostraron que el N-sustituyente en los antagonistas de tipo fenilpiperidina controla su potencia y eficacia 15 . Por consiguiente, siguen siendo necesarios compuestos que tengan efectos terapéuticos similares a las trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidinas, pero que se basen en diferentes elementos estructurales. 3 III.   Se han descubierto numerosos tipos de estructuras de agonistas de opiáceos, y algunos como la metadona, 5 meperidina, fentanilo y pentazocina, así como otros, se han convertido en fármacos importantes para el tratamiento del dolor 10 . Sin embargo, solo hay unos pocos tipos estructurales que presenten una potente actividad de antagonista de opiáceo puro 10,7 . El resurgimiento del uso de heroína en los últimos años junto con la eficacia demostrada de los antagonistas de opiáceos para el tratamiento de otras drogodependencias ha promovido un nuevo interés en el desarrollo de nuevos antagonistas para los receptores opiáceos 16 . En las últimas dos décadas se ha prestado una atención considerable a los compuestos relacionados con la oximorfona tales como la naloxona (8a) y naltrexona (8b), en los que la actividad antagonista depende del Nsustituyente 10 . Por ejemplo, los estudios pioneros de Portoghese y colaboradores, condujeron al desarrollo de los antagonistas de receptores opiáceos kappa y delata prototípicos, norbinaltorfimina (1, nor-BNI) y naltrindol (2, NTI). 15 En cambio, la clase de antagonistas puros de tipo trans-3,4-dimetil-(3-hidroxifenil)piperidina N-sustituida (9a-d) ha recibido una atención relativamente pequeña. Los estudios con el análogos N-metilo del compuesto 9a, así como muchos otros análogos N-sustituidos tales como los compuestos 9b, 9c (LY255582) y 9d, mostraron que la actividad antagonista pura dependía del sustituyente 3-metilo y su relación relativa trans con respecto al sustituyente 4-metilo en el anillo de piperidina, y a diferencia del tipo de oximorfona, era independiente de la naturaleza del Nsustituyente 7,16,17,6,13,14 20 . Es interesante ver que se encontró que el isómero cis 3,4-dimetilo 9a era un agonistaantagonista mixto. May... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I): en la que R1 es hidrógeno, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ciclohexilo, un grupo butilo secundario, un grupo bencilo o un grupo fenilo; 10 R2 es hidrógeno o un grupo metilo; y   R3 es cada X es, independientemente -OH, OMetilo, OEtilo, OBencilo, OnButilo, OFenilo, Metilo, Isopropilo, Butilo, fenilo, N(CH3)2, C(O)NH2, F, Cl, n es 1 ó 2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ciclohexilo, un grupo butilo secundario, un grupo bencilo o un grupo fenilo;   R2 es hidrógeno o un grupo metilo; n es 1 ó 2 . 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es hidrógeno, un grupo metilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, o un grupo butilo secundario; n es 1 ó 2. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno, un grupo metilo o un grupo isopropilo; R2 es hidrógeno o un grupo metilo; n es 1 ó 2, y al menos un X es -OH, -OCH3 o -F. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que al menos un X es -OH. 6. Un compuesto representado por la siguiente fórmula: en la que R1, R2, X1, X2, S1, S2, S3 son como se definen en la siguiente tabla: y en la que en el compuesto 9, el carbono al que está unido el grupo i-Pr tiene la estereoquímica opuesta a la que tiene en el compuesto 8; y en el compuesto 14 el doble enlace que une X1 y X2 es un doble enlace trans. 7. El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto está representado por la siguiente fórmula: 41   en la que R es como se define en la siguiente tabla: 42   43   44     46   47   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el autor de la solicitud es sólo para la conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido mucho cuidado al recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este aspecto. Bibliografía de no patentes citada en la descripción Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology.1996, vol. 17, 858-881 Dhawan, B.N.; Cesselin, F.; Raghubir, R.; Reisine, T.; Bradley, P.B.; Portoghese, P.S.; Hamon, M. International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors. Pharmacol. Rev.,1996, vol. 48, 567-592 The evolution of concepts of opioid receptors. Martin, W.R. The Opiate Receptors. Humana-Press Inc, 1988, 3-22 Portoghese, P:S.; Nagase, H.; Lipkowski, A.W.;Larson, D.L.; Takemori, A.E. Binaltorphiminerelated bivalent ligands and their kappa opioid receptor antagonist selectivity [published erratum appears in.J. Med. Chem., October 1988, vol. 31 (10), 2056 J. Med. 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