20-Ceto-11Beta-Arilesteroides y sus derivados que tienen actividad hormonal agonista y antagonista.

Un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de estructura II,

en la que

R1 es (R2R3N)-, en la que R2 y R3 pueden ser combinaciones de H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o

R1 es (R2R3(O))-, en la que R2 y R3 pueden ser combinaciones de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o en la que

R1 es**Fórmula**

en la que q es 0 ó 1, Y es -(CH2)m-, donde m es un número entero de 0 a 5, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p-, donde n ≥ 0 a 2, p ≥ 0 a 2 y Z es un heteroátomo, opcionalmente sustituido y donde los grupos CH2 pueden estar opcionalmente sustituidos; o

R1 es (N-imidazolil)- o (N-pirrolil)-; o

R1 es halo-, HO-, CF3SO2O-, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3S(O2)-, CH3CO-, CH3CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, (2'- ó 3'-furilo), (2'- ó 3'-tiofenil)-, (2', 3'- ó 4'-piridil)-, (2'-tiazolil)-, (2'-N-metilimidazolil)-, (5'-pirimidinil)-, C6H5-, H2C≥CH-, C2H5-, o MeC(≥CH2)-; y

R12 es H o halo; o

R1 y R12 se combinan para formar un anillo**Fórmula**

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DESCRIPCIÓN

20. Ceto-11Beta-Arilesteroides y sus derivados que tienen actividad hormonal agonista y antagonista

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención Esta invención se refiere a una clase novedosa de esteroides, los cuales se cree que se unen al receptor de progestina y que muestran una potente actividad antiprogestacional, intermediarios esteroideos, que son útiles para preparar los mismos y procedimientos para la preparación de intermediarios esteroideos. Dichos compuestos son útiles para el tratamiento de fibroides, endometriosis y ciertos tumores, para causar maduración cervical antes del parto, en terapia de reemplazo hormonal y en el control de la fertilidad y la reproducción.

Análisis de los Antecedentes:

La progesterona tiene una función importante en la salud y funcionamiento reproductor. Sus efectos en, por ejemplo, el útero, pecho, cuello uterino y unidad hipotalámico-pituitaria están bien establecidos. También tiene actividades extra reproductoras que han sido menos estudiadas, tales como efectos en el cerebro, el sistema inmune, el sistema endotelial vascular y el metabolismo de lípidos. Dada esta amplia escala de efectos, es evidente que los compuestos que se parecen a algunos de los efectos de la progesterona (agonistas) , antagonizan estos efectos (antagonistas) o muestran efectos mezclados (agonistas parciales o agonista/antagonista mixto) que pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de patologías y afecciones.

Las hormonas esteroideos ejercen sus efectos, en parte, uniéndose a receptores intracelulares. Los compuestos que se unen a los receptores apropiados y son antagonistas o agonistas parciales de las hormonas estrogénicas y androgénicas han sido enormemente conocidos, pero no fue hasta 1982 que el descubrimiento de compuestos que se unen al receptor de progesterona y antagonizan los efectos de progesterona se anunció. Desde entonces, se ha informado de varios de estos compuestos en la bibliografía científica y de patentes y se han estudiado sus efectos in vitro, en animales y en seres humanos. Aunque los compuestos, tales como estrógenos y ciertos inhibidores de enzimas pueden evitar los efectos fisiológicos de progesterona endógena, en este análisis la "antiprogestina" está confinada a aquellos compuestos que se unen al receptor de progestina.

Ahora está disponible la información que indica que las antiprogestinas serán eficaces en varias afecciones médicas.

Esta información se ha resumido en un informe del Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editores, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Others Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993) . En vista de la función fundamental que tiene la progesterona en la reproducción, no es sorprendente que las antiprogestinas tengan una función en una parte del control de fertilidad, incluyendo anticoncepción (a largo plazo y emergencia o post-coital) , inducción de menstruación y terminación médica del embarazo, pero existen muchos otros usos potenciales que se han apoyado por estudios clínicos o preclínicos pequeños. Entre estos se encuentran los siguientes:

1. Dolores de parto y parto -Las antiprogestinas pueden usarse para la maduración cervical antes de la inducción 45 del parto tal como al final o cuando el parto debe inducirse a muerte del feto. También pueden usarse para ayudar a inducir el parto en embarazos de término o post-término.

2. Tratamiento de leiomiomas uterinos (fibroides) -estos tumores no malignos pueden afectar hasta un 20% de las mujeres con más de 30 años de edad y son una de las razones más comunes para cirugía en mujeres durante sus 50 años reproductores. La histerectomía, el tratamiento común para síntomas persistentes, por supuesto, da como resultado la esterilidad.

3. Tratamiento de endometriosis -esta afección común (del 5 al 15% de incidencia, mucho mayor en mujeres infértiles) y por lo general dolorosa se trata ahora con fármacos como danazol o análogos de hormona de liberación 55 de gonadotropina que tienen efectos secundarios importantes, o deben tratarse quirúrgicamente.

4. Terapia de reemplazo hormonal, en la que se proporcionan para interrumpir o acortar la actividad de las progestinas.

5. Cánceres, particularmente cáncer de mama -la presencia de receptores de progestina en muchos cánceres de mama ha sugerido el uso de antiprogestinas para el tratamiento de cáncer metastático o para la prevención de repetición o desarrollo inicial de cáncer.

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6. Otros tumores tales como meningiomas -estos tumores de membrana cerebral, aunque no malignos, dan como resultado la muerte del paciente y carecen de tratamientos que no son quirúrgicos.

7. Anticoncepción masculina -las antiprogestinas pueden interferir con la viabilidad del esperma, aunque ya sea un efecto antiprogestacional o no sea controvertido, ya que se puede relacionar con la actividad antiglucocorticoide de 10 dichos compuestos.

8. Efectos antiestrogénicos -al menos algunas antiprogestinas se oponen a la acción de los estrógenos en ciertas pruebas, pero aparentemente a través de un mecanismo que no involucra receptores hormonales clásicos. Esto abre una diversidad de posibilidades para su uso médico.

9. Efectos antiglucocorticoides -este es un efecto secundario común de las antiprogestinas, que pueden usarse en ciertos casos, tales como el tratamiento de síndrome de Cushing, y pueden tener una función importante en trastornos inmunes, por ejemplo. En otros casos, es deseable reducir al mínimo dichos efectos.

Los efectos y usos de agonistas de progesterona se han documentado bien. Además, recientemente se ha mostrado que ciertos compuestos estructuralmente relacionados con antiprogestinas conocidas tienen una fuerte actividad agonista en ciertos sistemas biológicos (por ejemplo, los efectos clásicos de progestina en el útero de conejo inmaduro iniciado con estrógeno; C. E. Cook y col., Life Sciences, 52, 155-162 (1993) ) . Dichos compuestos son agonistas parciales en sistema de receptor derivados de célula humana, donde unen a un sitio distinto tanto de los sitios de progestina como antiprogestina (Wagner y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996) ) . Por lo tanto, la clase general de antiprogestinas puede tener muchas subclases, que pueden variar en sus perfiles clínicos.

Las antiprogestinas anteriores, además de tener un sustituyente 11ï?¢-arilo, se sustituyeron con un grupo 17ï?¢hidroxilo y diversos sustituyentes 17ï?¡. (Véase, por ejemplo, Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, 30 Daniel, y Deraedt, Roger. Novel steroids. documento U.S. 4.386.085, 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain, y Deraedt, Roger. 3-Ceto-19-nor-ï?-4, 9-steroids. Documento U.S. 4.477.445. 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, inventores Steroids derivaties. Roussel Uclaf, cesionario. Documento U.S. 4.447.424. 1984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerr y R., y Wani, Mansukh C. 17ï?¡- (Substituted-methyl) -17ï?¢-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them. Documento U.S. 4.774.236 (1988) y 4.861.763 (1989) ) . Después se descubrió que un grupo 17ï?¢-acetilo, 17ï?¡-aciloxi en presencia de 11ï?¢-arilo también puede generar compuestos con efectos antiprogestacionales (Cook, C. Edgar, Lee, Y. W.; Reel, Jerr y R.; Wani, Mansukh C, Rector, Douglas. 11ï?¢-Substituted Progesterone Analogs. Patentes de Estados Unidos Nº 4.954.490 (1990) y 5.073.548 (1991) ) , y también se han hecho diversas permutas de estos hallazgos. Sin embargo, la introducción de un grupo 16ï?¡-etilo o un sustituyente hidrógeno en la posición 17ï?¡ en la serie 17ï?¢-acilo de los compuestos se indica que conduce a la actividad agonista o agonista parcial (C. E. Cook y col., Life Sciences, 52, 155-162 (1 993) ) .

En general, sin embargo, la actividad antiprogestacional siempre ha estado asociada con la presencia de un sustituyente 11ï?¢-arilo en el núcleo esteroidal, junto con un resto ï?4, 9-3cetona o ï?4-3-cetona. Se ha indicado una 45 amplia latitud en los sustituyentes en la porción 11ï?¢-arilo asociada con la actividad antiprogestacional (véase, Teutsch, G. y Philibert, D. Histor y and perspectives of antiprogestins from the chemist's point of view. Human reproduction. Junio; 9 (Suplemento 1) : 12-31 (1994) ) . Un aspecto novedoso de la presente invención es el descubrimiento de que para lograr una respuesta antiprogestacional... [Seguir leyendo]

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1. Un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de estructura II,

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en la que R1 es (R2R3N) -, en la que R2 y R3 pueden ser combinaciones de H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4

o alquinilo C2-C4, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R1 es (R2R3 (O) ) -, en la que R2 y R3 pueden ser combinaciones de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o en la que R1 es

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en la que q es 0 ó 1, Y es - (CH2) m-, donde m es un número entero de 0 a 5, o Y es - (CH2) n-Z- (CH2) p-, donde n = 0 a 2, p = 0 a 2 y Z es un heteroátomo, opcionalmente sustituido y donde los grupos CH2 pueden estar opcionalmente 20 sustituidos; o R1 es (N-imidazolil) -o (N-pirrolil) -; o R1 es halo-, HO-, CF3SO2O-, CH3O-, CH3S-, CH3S (O) -, CH3S (O2) -, CH3CO-, CH3CH (OH) -, NC-, HCC-, C6H5CC-, (2'Ã.

3. furilo) , (2'-Ã.

3. tiofenil) -, (2'.

3. Ã.

4. piridil) -, (2'-tiazolil) -, (2'-N-metilimidazolil) -, (5'-pirimidinil) -, C6H5-, H2C=CH-, C2H5-, o MeC (=CH2) -; y R12 es H o halo; o R1 y R12 se combinan para formar un anillo

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donde W es CH2, CH, NH, N, O o S, y R4 es H, CH3, o C2H5;

X es O o NOR5, donde R5 es H o alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, arilo C6 o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o X es (H, H) , (H, OH) , (H, OSi (alquilo inferior) 3) , o (H, OCOR5) , donde R5 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, arilo C6-C12, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o X es

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donde Y es - (CH2) m-, donde m = 0 a 3, o Y es - (CH2) n-Z- (CH2) p-, donde n = 0 a 2, p = 0 a 2 y Z es un heteroátomo, opcionalmente sustituido, o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior; 5 R6 es H, CH3 o halógeno;

R10 y R11 son H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C4-C8, arilo C6, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R10 y R11 forman con el átomo de carbono unido una estructura cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que los siguientes términos, como se usan en el presente documento, tienen los siguientes significados:

"heteroátomo" se refiere a oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio o boro; "aralquilo", "aralquenilo" y "aralquinilo"

se refieren, respectivamente, un grupo alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-y alquinil C2-C4-que lleva un sustituyente arilo; "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-C4; "heteroarilo" se refiere a una unidad de 5 a 12 átomos diferentes de hidrógeno que consiste en una o más estructuras cíclicas que pueden condensarse o unirse, que contienen de 1 a 5 heteroátomos y que se aceptan generalmente por los expertos en la técnica como que tienen carácter electrónico aromático;

"heteroaralquilo", "heteroaralquenilo" y "heteroaralquinilo" se refieren respectivamente a un grupo alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-y alquinil C2-C4-que lleva un sustituyente heteroarilo; "opcionalmente sustituido" se refiere sin sustituir o sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos y/o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o grupos alquenilo y/o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y/o grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y/o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono y/o grupos heteroarilo y en los que el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar adicionalmente sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos, la sustitución puede producirse directamente en los grupos CH2 de heterociclos de amina cíclica, cuando su valencia lo permite, los heteroátomos pueden estar sustituidos en la cadena de carbono o por la unión a ésta por enlaces sencillos o dobles enlaces; en todos los casos en los que la valencia y las consideraciones estéricas lo permiten, el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden contener dobles o triples enlaces adicionales y/o cadenas ramificadas.

2. El compuesto esteroide de la reivindicación 1, en el que R1-Ph es 4-aminofenilo, 4- (N-metilamino) fenilo, 4- (N, N-dimetilamino) -fenilo, 4- (N-piperidino) fenilo, 4- (Npirrolidino) fenilo, 4- (N-morfolino) fenilo, 1-metilindol-5-ilo, 1-metil-2, 3-dihidroindol-5-ilo, 4-metoxifenilo, 4-acetilfenilo, 4 (metiltio) fenilo o 4-metilsulfinil) fenilo; X es O, NOH o NOCH3; R6 es H, CH3, F o Cl;

R10 y R11 son H2, (CH3, H) , (H, CH3) o (CH3) 2.

3. El compuesto esteroide de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

ï?-lactona del ácido 11ï?¢- (4-N, N-dimetilamino) fenil) -3, 20-dioxo-17ï?¡-hidroxi-19, 21-dinorcola-4, 9-dien-24-oico, 45 ï?-lactona del ácido 11ï?¢- (4- (N-piperidino) fenil) -3, 20-dioxo-17ï?¡-hidroxi-19, 21-dinorcola-4, 9-dien-24-oico, ï?lactona del ácido 11ï?¢- (1-metilindol-5-il) -3, 20-dioxo-17ï?¡-hidroxi-19, 21-dinorcola-4, 9-dien-24-oico, ï?-lactona del ácido 11ï?¢- (1-metil-2, 3-dihidroindol-5-il) -3, 20-dioxo-17ï?¡-hidroxi-19, 21-dinorcola-4, 9-dien-24-oico y una mezcla de los mismos.

4. Un compuesto esteroide como se ha definido en la reivindicación 1, para su uso como una antiprogestina.