Procedimiento para la preparación de delta(15-16)-17-oxoesteroides y uso de los mismos en la síntesis de compuestos farmacológicamente activos.

Un procedimiento para la preparación de Δ15-16-17-oxoesteroides de fórmula**Fórmula**

en la que

R' representa hidrógeno,

metilo o etilo,

los dos grupos R representan conjuntamente un grupo divalente -(CH2)2-, -(CH2)3-, CH2-C(CH3)2-CH2- y la línea discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10, o una mezcla de los mismos que comprende:

a) la reacción de un 17-oxoesteroide de fórmula**Fórmula**

en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente, con difenildisulfuro en presencia de una base fuerte para producir el compuesto de fórmula**Fórmula**

en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente,

b) la reacción de oxidación posterior del compuesto de fórmula (4) para producir el compuesto de fórmula**Fórmula**

en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente, y

c) la reacción de eliminación del compuesto de fórmula (5) para producir el compuesto Δ15-16-17-oxoesteroide de fórmula (6), en la que dicha reacción de eliminación se realiza en presencia de una base orgánica en un disolvente aprótico de alto punto de ebullición seleccionado de entre xileno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o se realiza en condiciones de catálisis heterogénea básica.

Procedimiento para la preparación de A(15'16)-1 7-oxoesteroides y uso de los mismos en la síntesis de compuestos farmacológicamente activos

El gestodeno (17-a-etinil-17-p-hidroxi-18-metil-4,15-estradien-3-ona, figura 1) de fórmula

(1)

es un progestágeno sintético usado en terapia de reemplazo hormonal y, en combinación con un estrógeno, como anticonceptivo oral.

Esta molécula, descrita por primera vez por H. Hofmeister en 1975 (documento DE2546062) es un progestágeno de tercera generación con baja actividad androgénica y probablemente efectos secundarios reducidos en relación con los progestágenos de segunda generación, tal como, por ejemplo, levonorgestrel (J. Obstet. Gynecol. 15:195-200 1995).

Hay muchas patentes de procedimientos que describen la síntesis de esta molécula (documentos DE2546062; DE2636404; DE2636407; DE2749104; EP201452; EP700926) y que especifican la 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a) como el compuesto de partida; estas patentes usan un enfoque químico/microbiológico. Partiendo de la 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a), que está comercialmente disponible, la etapa crucial para la síntesis de análogos de gestodeno, y en general de su A15'16, es precisamente la introducción del doble enlace en esta posición específica. Este doble enlace se introduce generalmente por medio de una reacción de eliminación realizada sobre un derivado que se hidroxila en posición 15, que él mismo se preparó mediante una transformación microbiológica de 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a) (documento US4,081,537); los rendimientos indicados para esta etapa microbiológica, que proporciona el uso de Penicillium raistrickii ATCC10490, son de un 76 % (esquema 1):

Esquema 1

Los datos de la bibliografía publicada posteriormente a la patente US4,081,537 citada describen esta etapa microbiológica como mucho menos que satisfactoria bien con respecto a los rendimientos de bioconversión como a los rendimientos de purificación y recuperación para el producto hidroxilado a partir del medio de fermetanción (Journal of Basic Microbiology (1991), 31(5), 385-90.; Mededelingen van de Faculteit Landbouwwetenschappen, Universidad de Gante (1991), 56(4b), 1785-7.; Folia Microbiológica (Praga, República Checa) (1992), 37(4), 249-55.; Acta Biotechnologica (1995), 15(2), 161-71; Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (1998), 5(1-4), 385-387; Huaxue Xuebao (2001), 59(4), 604-609).

De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US4,081,537 y mostrado en el siguiente esquema:

t

Esquema 2

este intermedio hidroxilado (15-a-hidroxi-18-metil-4-estren-3,17-diona) se convierte posteriormente en el producto deseado por medio de una secuencia de reacción que proporciona, entre otros, la protección de la cetona en posición 3 como un cetal, la esterificación del hidroxilo en posición 15 y la etinilización de la cetona en posición 17. La hidrólisis ácida posterior del producto de reacción bruto produce gestodeno en rendimientos de procedimiento totales de un 21 % partiendo de 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a). J. Am. Chem. Soc 1982, 104(1), 303-305 también describe la protección de la cetona en posición 3 de un análogo de 3-ceto-androstan-15-ona mediante un etilcetal.

Los derivados de androst-15-en-17-ona se pueden preparar partiendo de sus análogos de androstan-17-ona a través de sulfinilación con metilbencenosulfinato e hidruro de sodio, y se someten a continuación a pirólisis en xileno con N.N-dimetilanilina (Bull. Pol. Acad. Sci. Chem. 1986, 34(7-8), 305-311).

B. M. Trost et ál. describe en Chem. Rev. 1978, 78(4), 363-382) que el fenilsulfuro correspondiente del éter metílico de la estrona se puede obtener a través de una reacción de sulfinización con difenildisulfuro, que se oxida posteriormente con ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA) para propocionar el compuesto insaturado deseado.

El documento EP700926 da a conocer la reacción de etinilización de una 3-cetal-androst-5,17-dien-15-ona mediante acetilida de Li e hidrólisis posterior para dar un núcleo de androst- 4,17-dien-3,15-diona.

Otro punto crítico de esta ruta sintética reside en el hecho de que el grupo protector en posición 3 da como resultado el desplazamiento del doble enlace que estaba inicialmente en posición A4 para dar lugar a una mezcla de intermedios protegidos en los que el doble enlace se sitúa un 50 % en posición 5-6 y un 50 % en posición 5-10. Como resultado, estos intermedios sintéticos no se pueden aislar como sólidos cristalinos, sino en forma oleosa y, de este modo, únicamente se pueden purificar mediante cromatografía.

La bibliografía publicada posteriormente a la citada (documento EP201452 y Arzneim.-Forsch./Drug Res. 36 (1) 781-783, 1986) describe una ruta sintética alternativa para el gestodeno, partiendo de nuevo de

15-a-hidroxi-4-estren-3,17-diona, que proporciona protección a la cetona en posición 3 como metilenoléter e introduciendo, de este modo, el etinilo en posición 17. El intermedio resultante no se aisla a partir de la mezcla de reacción, sino que se trata en un medio ácido, haciendo posible, en una etapa única, que se restablezca el sistema 3-ceto-A4 y se introduzca el doble enlace en posición 15-16.

Este procedimiento hace posible obtener gestodeno con rendimientos totales de un 47 % (partiendo de 18-metil-4-estren-3,17-diona (2a)) como se muestra en el siguiente esquema:

Esquema 3

Sin embargo, cuando se reproduce experimentalmente, el procedimiento descrito anteriormente no da lugar a los rendimientos de reacción indicados, en tanto que, además de gestodeno, se forman dos productos secundarios en una 5 cantidad superior a un 10%. Puesto que todo intento de purificar el producto resultante mediante cristalización demostró ser ineficaz, se usaron procedimientos cromatográficos y, de este modo, se obtuvo gestodeno puro, pero a costa de los rendimientos de procedimiento totales y haciendo uso de un procedimiento de purificación que es siempre desfavorable en una escala industrial. Otro posible procedimiento de introducción del doble enlace en posición 15-16 del anillo del esteroide D se ha propuesto por McMorris et ál. (Tetrahedron 46, 7, 2287-2306, 1990) y sustancialmente 10 proporciona la introducción de bromo en posición 16 de un 17-(3-cetal. Sin embargo, esta ruta sintética ha demostrado ser bastante insatisfactoria en este caso, bien debido a la laboriosa conversión requerida por el sistema 3-ceto-A4 presente en el anillo A, y puesto que, durante la eliminación de la cetona en posición 17 en un medio ácido, también ocurre una migración parcial del doble enlace desde la posición 15-16 a la posición 14-15.

Un posible procedimiento alternativo parformarel doble enlace 15-16 que se ha sometido a prueba, es la reacción con 15 difenildiseleniuro como se describe en Steroids 61, 74-81, (1996); lamentablemente, este procedimiento asimimo ha demostrado ser insatisfactorio en tanto que, en las condiciones descritas, no es posible obtener el derivado de 16-fenilseleniuro correspondiente.

En conclusión, a la luz de lo que se ha verificado experimentalmente, los procedimientos conocidos actualmente para la preparación de A15'16-17-oxoesteroides y, en particular, de gestodeno no son del todo satisfactorios, al menos en 20 términos de rendimiento y complicaciones experimentales.

Sin embargo, de modo sorprendente, se ha encontrado que es posible preparar A1516-17- oxoesteroides y, en particular, gestodeno, por medio de un procedimiento excusivamente químico fácilmente aplicable industrialmente que hace posible, partiendo de los mismos sustratos, evitar la laboriosa etapa de hidroxilación microbiológica y lograr una considerable mejora en los rendimientos de procedimiento totales, sin tener que hacer uso de reactivos 25 particularmente peligrosos.

Descripción de la invención

La presente invención, por consiguiente, proporciona un procedimiento para la preparación de A15'16-17-oxoesteroides de fórmula

en la que

R' representa hidrógeno, metilo o etilo,

los dos ejemplos de R representan conjuntamente un grupo divalente -(CH2)2-, -(Chhjs-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, y la línea discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10, o una mezcla de los mismos, que comprende:

a) la reacción de un 17-oxoesteroide de fórmula

(3)

en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente, con difenildisulfuro en presencia de una base fuerte para producir el compuesto de fórmula

(4)

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1. Un procedimiento para la preparación de A15'16-17-oxoesteroides de fórmula

(6)

en la que

R' representa hidrógeno, metilo o etilo,

los dos grupos R representan conjuntamente un grupo divalente -(CH2)2-, -(CH2)3-, CH2-C(CH3)2-CH2- y la línea discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10, o una mezcla de los mismos que comprende:

a) la reacción de un 17-oxoesterolde de fórmula

O

en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente, con difenildisulfuro en presencia

de una base fuerte para producir el compuesto de fórmula

en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente,

b) la reacción de oxidación posterior del compuesto de fórmula (4) para producir el compuesto de fórmula

en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados indicados anteriormente, y

c) la reacción de eliminación del compuesto de fórmula (5) para producir el compuesto A15'16-17-oxoesteroide de fórmula (6), en la que dicha reacción de eliminación se realiza en presencia de una base orgánica en un disolvente aprótico de alto punto de ebullición seleccionado de entre xileno, N,N-dimetilformam¡da, dimetilsulfóxido o se realiza en condiciones de catálisis heterogénea básica.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que los dos grupos R representan conjuntamente

-CH2-C(CH3)2-CHr, R' es etilo y la línea discontinua tiene el significado indicado anteriormente.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 que comprende adicionalmente la preparación del cetal de fórmula

O

(3)

en la que R, R' y la línea discontinua tienen los significados mencionados anteriormente, mediante cetalización selectiva en posición 3 del 3,17-dioxoesteroide correspondiente de fórmula

(2)

con un diol de fórmula HO-(CH2)2-OH, HO-(CH2)3-OH, HO-CH2-C(CH3)2-CH2-OH, en presencia de un catalizador ácido adecuado.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho cetal de fórmula

en la que los dos grupos R representan conjuntamente -CH2-C(CH3)2-CH2- y R' es etilo, se prepara mediante cetalización selectiva en posición 3 del 3,17-dioxoesteroide correspondiente de fórmula

O

(2a)

en la que R' es etilo,

realizándose dicha cetalización con 2,2-dimetilpropanodiol, ortoformiato de trietilo en presencia de ácido p-toluensulfónico.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que:

-la etapa a) se realiza en presencia de una base fuerte seleccionada de entre t-butilato de potasio, t-butilato de sodio, hidruro de sodio, n-butillitio y diisopropilamidas de litio, en un disolvente aprótico seleccionado de entre tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, diglima y éter etílico;

-la etapa b) se realiza con un agente oxidante seleccionado de entre ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, metaperyodato de sodio, dimetildioxirano e hidroperóxido de tere-butilo;

-la etapa c) se realiza en presencia de una base orgánica seleccionada de entre trietilamina, piridina y lutidina, en un disolvente aprótico de alto punto de ebullición seleccionado de entre xileno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, preferentemente con trietilamina en o-xileno.

6. Un procedimiento para la preparación de gestodeno de fórmula

u>

que comprende uno de los procedimientos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. El procedimiento para la preparación de gestodeno de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende adicionalmente:

-la reacción de etinilización del compuesto de fórmula

en la que los dos grupos R representan conjuntamente -CH2-C(CH3)2-CH2- y R' es etilo, para producir el intermedio de fórmula

{7}

y

-desprotección ácida posterior para producir el gestodeno (1).

8. Un compuesto de fórmula

(3a)

en la que

R' representa etilo,

los dos grupos R representan conjuntamente -CH2-C(CH3)2-CH2-, y la línea discontinua representa un doble enlace 5-6 5 o 5-10.

9. Un compuesto de fórmula

en la que

R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, y los dos grupos R representan conjuntamente un grupo divalente -(CH2)2-, 10 -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2- y la línea discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R' representa etilo y los dos grupos R representan conjuntamente -CH2-C(CH3)2-CH2-.

11. Un compuesto de fórmula

en la que

R' representa hidrógeno, metilo y etilo,

los dos ejemplos de R representan conjuntamente un grupo divalente -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, y la linea discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que R1 representa etilo y los dos grupos R representan

conjuntamente -CH2-C(CH3)2-CH2-.

13. Uso de los compuestos de fórmula (3), (4) o (5) para la preparación de A1516-17-oxoesteroides de fórmula

en la que

R' representa hidrógeno, metilo o etilo,

los dos grupos R representan conjuntamente un grupo divalente -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2- y la línea 5 discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10.

14. Uso de los compuestos de fórmula (3a),

o

para la preparación de un compuesto de fórmula

en la que los dos grupos R representan conjuntamente -CH2-C(CH3)2-CH2-, la línea discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10 y R' es etilo.

15. Uso de los compuestos de fórmula (3a),

o

en la que los dos grupos R representan conjuntamente -CH2-C(CH3)2-CH2-, la línea discontinua representa un doble enlace 5-6 o 5-10 y R' es etilo para la preparación de gestodeno (1).